专访呈诺医学：首个iPSC临床背后的三个IND要点

2022年4月，呈诺医学研发的治疗急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物产品ALF201注射液（受理号：CXSL2200090）获得了中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可。

ALF201是基于iPSC定向诱导分化得到的异体内皮祖细胞（EPCs）注射液，为全球首个获批临床的治疗急性缺血性脑卒中的候选产品。呈诺医学因此成为国内第一家通过IND申报的iPS干细胞制药企业（First-In-Class），ALF201的获批也成为了我国iPSC领域的重要里程碑事件。

带领呈诺医学发展的顾雨春教授，在其二十多年的职业生涯中，有三件事对他影响重大，坚持了他在再生医学领域深耕。而呈诺医学iPSC来源的细胞药物申报的过程中，也有三个因素对企业产生了决定性的影响，让呈诺医学最终顺利获批IND。

时间回到20年前，彼时顾雨春教授就职于英国剑桥大学解剖生理系皇家科学院，在Prof Roger Hardie的实验室任研究员。期间，顾雨春与英国知名药企GSK的临床研究中心进行项目合作。与企业合作的过程中，顾雨春感受到了工业和科研的不同：“制药与科研是完全相反的过程，制药是明确路径后去验证，科研则是提出假设后去验证。制药是一个综合的过程，需要资金、人员、设备等全方位支持，科研则单纯多了。”正是与GSK合作的经历，奠定了顾雨春对药企运作的认知。

两年后，顾雨春从研究员一跃成为英国伯明翰大学医学院助教授/教授（终身职位），本以为自己会一直在大学任教并从事科研工作，然而一个突发事件改变了他的人生轨迹。“2007年，我母亲被确诊为黑色素瘤。在别人看来，我是临床医学出身，又在医疗水平发达的英国，理应有更多的治疗手段和办法，但我却对母亲的疾病无能无力。”

当时，顾雨春教授查阅了大量文献，了解到北京大学肿瘤医院在做相关的肿瘤免疫细胞研究，并有了一定进展。“黑色素瘤至今仍是最危险的恶性肿瘤之一。当我突然看到细胞治疗的文献，内心仿佛有了一丝光亮。细胞作为医学领域认识人类最基本的单位，在全身各器官发挥着不同作用。当细胞作为一个单位体在动物模型和人体内都执行相似的功能时，我们便可以通过这个契合点，去研发相关的疗法。”顾雨春教授回忆。

2010年，受邀到北京大学任教的顾雨春教授毅然辞去伯明翰大学的教职，在分子医学所建立了自己分子药理实验室。

当时，全球细胞治疗产业都处于早期，顾雨春教授团队进行相关研究时遇到了第一个难题：制备目标细胞需要采集肿瘤病人的外周血，但往往病人的病情已无法支撑其长途跋涉。例如：当时顾教授的母亲在南京，他的实验室在北京，从南京采集外周血再带到北京进行实验，无论从法规和时效性上都无法实现。

这样的困境让顾雨春教授萌生出一个想法：是否可以有一种平台，不需要依赖于病人的外周血，就可以制备出各种类型的细胞？“于是，我开始探索诱导多能干细胞（iPSC）技术，并尝试开发iPSC来源的细胞疗法。通过多年的开发，我们已经可以通过iPSC来源的细胞开发用于肿瘤、退行性疾病、心血管、眼科等疾病的疗法。”

随着时间的推移，一批批博士生从顾雨春教授的实验室毕业，而呈诺医学 iPS最初的研发团队也在这些学生中萌芽。

2017年，顾雨春教授带领自己的团队，联合中英两国科学家创办了呈诺医学。

呈诺医学专注于iPS诱导多能干细胞技术及下游细胞治疗药物领域，目前已拥有几十项相关领域国际、国内技术发明专利。

顾雨春教授对学术研究的严谨务实的态度，和他要做“百姓用得起的细胞药物”的初心，让其周围凝聚了一大批北京大学、中科院和海外高校归来的高精尖人才。

在团队的不懈努力下，呈诺医学拿下了国内首个iPSC来源的细胞治疗药物的临床默示许可。

作为我国在iPSC领域第一个获得临床批件的企业，动脉新医药归纳出呈诺医学获得CDE认可的原因大致有三点。

其一，呈诺医学所有的药物以病人为出发点进行开发。“大家都知道细胞药是好的，但是高昂的治疗费用让许多人望而却步。呈诺人愿意在没有iPSC药物获批的先例前，做一个大胆尝试、小心求证的企业。只要广大患者的需求在，我们就愿意一直做为老百姓做用得起的细胞药的企业。同时，作为该领域的创新者及行业内的从业者，我们也希望呈诺医学取得的IND能为更多得业内同仁带来鼓舞和希望。”顾雨春教授说。

其二，呈诺医学做好了自己认知范围内的所有准备。项目申报时，国家尚未出台相关质量标准，呈诺医学制定了自己的质量标准。2019年，中检院颁布了胚胎干细胞产品标准，企业建立的内部标准与国家颁布的标准有90%的相近度，也就是呈诺医学之前所做的准备是基本有效的，这也缩短了提交文件的周期。

即便如此，CDE对于从未审批过的iPSC来源的细胞药物在保持开放的态度同时，还有着更为严格的要求。从2020年申报到2022年获批，呈诺医学用了两年的时间打磨细节。监管部门对于药物的安全问题尤为重视。“在缺乏明确行业标准的情况下，面对监管部门的询问，我们回答了美国、欧洲、日本等全球范围内关于iPSC衍生的细胞药物问题。在此期间，我们始终充满信心，我们知道能经受住全方位考验的产品也是呈诺人想做出的产品。”

其三，对于一个新兴的行业和企业来说，资金也尤为重要。成立至今，呈诺医学完成了多管线的产品布局。目前正在积极进行下一轮融资，用于后续核心项目ALF201的临床研究和另外三个药物的IND申报以及规模化生产工艺的摸索和放大。此外，呈诺医学与天坛医院、同仁医院、剑桥大学、阿斯顿大学等医院和院校建立了稳定的合作关系，加速推进项目进程。

基于上述优势，呈诺医学布局了三大领域。

首先是干细胞治疗领域，呈诺医学利用干细胞自身功能、通过补充细胞修复身体机能，并通过iPS技术平台实现低成本、规模化生产；再而是肿瘤免疫治疗领域，呈诺医学利用经基因修饰的iPS来源的免疫细胞，提升靶向性、突破肿瘤微环境，击穿肿瘤治疗；还有体内重编程和基因治疗领域，呈诺医学通过体内重编程技术实现细胞逆生长，并将细胞作为递送调控因子和基因药物的安全载体。

目前，呈诺医学可实现iPSC向内皮祖细胞、胰岛细胞、免疫细胞、视网膜色素上皮细胞等体细胞的分化，结合细胞的规模化自动化制备技术、3D打印技术，为疾病治疗提供临床应用所需细胞材料，也为体外组织器官再造打下基础。

在管线研发方面，目前呈诺医学拥有在研管线4条。

目前进展最快的为获批的ALF201注射液，其适应症为急性缺血性脑卒中。根据《中国脑卒中防治报告》，2019年我国脑卒中患者1242万，每年新发脑卒中患者达250万，缺血性卒中的发病率占脑卒中总数的75%～90%。现有的治疗手段无法快速恢复供血，导致神经损伤及局部炎症难以有效控制。ALF201的获批，体现了国家对iPSC来源细胞药物的认可，更是对目前重大难治性疾病给予更多关注，振奋了CGT行业发展的信心。