小分子药物普遍认为是口服为主。近年来，越来越多的国际药企将目光投向长效注射型小分子药物的研发。
“有人说，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。”Avidence Therapeutics创始人李昂博士告诉动脉网，“其实很多跨国药企的重磅产品线，仍然是小分子药物，尤其是近年来异军突起的长效注射小分子”。传统观点认为，抗体药的代谢速率较慢，注射后可以实现两周、一个月、甚至两三个月的疗效，而小分子代谢快速，半衰期低于一天，一周之内就会从体内清除，不适用于长效注射。
事实也确实如此。市场上一共有3000多种小分子药物，而长效注射的小分子不超过20-30种。很多小分子药物根据口服的需要开发，设计代谢快速，所以药物化学并不适宜开发为长效注射。然而，近年火热的长效抗艾滋病注射药物，预计产生若干销售十亿美元的重磅炸弹，重新点燃了长效注射小分子的开发热情。
比如，吉利德、默沙东等公司在开发每月注射、每两三个月注射、甚至挑战每半年注射一次的艾滋病预防药物。药物在肌肉或皮下注射后，形成难溶于水的结晶，缓慢溶解在体内，达到持久的抑制病毒复制的效果。对于HIV这种慢性疾病，终生的口服药物导致遗忘或用药疲倦，而长效注射则能避免病毒在没有用药的空窗期复制传播，不失为抗击艾滋病的一记妙招。
更多的长效小分子药物，需要借用高端给药技术的赋能，利用可生物降解高分子材料，才能实现缓释控释的效果，达到几周甚至几个月的长期疗效。比如，强生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，进行修饰并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，实现长达一到三个月的持久疗效，治疗非典型精神失常。精神病患者自主服药困难，定期的长效注射，对发病的控制起到卓越疗效。
基于长效药物的独特优势，Avidence Therapeutics创新开发了关节注射的长效药物平台，针对骨关节炎的慢性疼痛。现已开发一系列剂型， 将临床验证的药物靶点，优化为持续释放三到六个月的关节局部给药。口服的抗炎药，虽然消炎止痛疗效显著，但伴有严重的心血管和消化道副作用。FDA强令的黑框警告，警示药物导致心肌梗塞、脑血栓、消化道出血、穿孔等可能危及生命的风险。FDA强调：此类药物必须使用最低剂量和最短时间，长期用药导致副作用风险累积升高。这些系统性副作用，大大缩小了受益的患者群体，降低了药物剂量和疗效。
Avidence Therapeutics的关节注射途径，成功解决了其安全性隐患。在大鼠骨关节炎模型中，关节注射药物表现出相当于类固醇的止痛效果。在比格犬药代动力学研究中，关节注射后药物持续稳定释放3-6个月，并且血液浓度低于口服给药上百倍，足以消除潜在的心血管和消化道风险，实现Best-in-Class的优势。该产品现进行GMP生产和IND前的准备工作。
值得注意的是，在蓝海的骨关节炎市场中，虽然传统口服抗炎药伴有严重副作用，其总销售额仍然惊人。早在2003年，COX-2抑制剂，包括西乐葆、万络和伐他汀的总销收入已超过90亿美元。虽然后来发现这些药物的心血管风险，其使用受到限制，但该限制并没有影响到骨关节炎治疗市场需求的持续增长。预计该市场年复合增长率将达8.1%，至2025年，需求预计将达到103亿美元。
公司的研发成果，来源于创始人李昂博士在关节疾病和生物材料的研发深耕。李昂博士在纽约哥伦比亚大学获得生物医学博士，师从美国工程院、医学院院士Gordana Vunjak-Novakovic教授。李昂博士专注于软骨的细胞外基质对于关节炎的发病机理，并且探索了多种生物材料对于软骨生产分化和退变的相互作用。公司还融合多位国际药厂专家的几十年经验，将长效给药技术推向小分子开发的舞台中央。
“专注产生卓越，工匠打磨精品。” 未来，Avidence Therapeutics将继续聚焦在长效小分子药物的创新，充分发挥长效药物对于慢性疾病的重大优势，将应用场景从骨关节炎拓展到更多治疗领域，推进临床开发，以开创小分子药物的全新格局。
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