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被红杉看中,这位会“玩”的德国科学家何许人也?

作者: 施懿 2022-11-10 10:00

近日,迪尔克·格尔利希在朋友圈里一夜爆火。究其原因,是他成为了首届世界顶尖科学家协会奖生命科学或医学奖的获得者。

 

据悉,世界顶尖科学家协会奖(简称“顶科协奖”)是在2021年由世界顶尖科学家协会发起,上海世界顶尖科学家发展基金会承办,红杉中国独家捐赠的科学家奖项。

 

当颁奖人念出迪尔克·格尔利希的名字时,这个身着一身黑色西装的的男人兴奋得手舞足蹈,他走上台说:“我的研究一开始是不被学界认可的,而现在终于获得肯定。这段细胞生物学研究领域的发展历程,使得这个奖项于我而言更为珍贵,更是对这一漫长而艰难的科研之旅的巨大肯定。”

 

从化学出发


格尔利希的科学家梦是从六岁开始的。

 

当他还是个孩子的时候,就总爱和哥哥跑到家附近的森林里去收集水晶和矿物。在万木峥嵘间,他的梦想也逐渐清晰——成为像达尔文一样的研究者。

 

在格尔利希的房间里,有一本翻到页脚打卷的书,那是一本关于矿物的书,这也是他的化学启蒙书。在那本书里,化学和元素的奥秘初次在格尔利希面前呈现开来。

 

到他八九岁时,儿童书上的内容已经无法满足他对化学未知的渴望。于是,格尔利希开始从父母的书架上寻找化学相关的书籍,并自学起了化学,还试图从植物中提取天然化合物。

 

格尔利希在自己的房间里进行了一次又一次实验,时至今日他还常说:“我童年的房间就是我的第一间实验室,在那里我感受到了化学的乐趣,并确立了我将终身为化学而奋斗的志向。”

 

直到进入高中,格尔利希对化学的兴趣都丝毫没有减退。在老师的引荐下,他参加了国际化学奥林匹克竞赛,最终获得了金牌。正是基于这次竞赛,马丁路德·哈勒维腾贝格大学一眼相中了这位“化学奇才”,将他特招入学,格尔利希的科研之路就此开启。

 

在马丁路德·哈勒维腾贝格大学就读生物化学硕士时,格尔利希便潜心研究细胞核,他说:“我们对细胞核的机制还知之甚少,而未知总是吸引我不断前进。

 

1993年,格尔利希在博士后阶段选择加入剑桥大学罗恩·拉斯基实验室——这是他眼中研究细胞核最顶尖的团队之一。

 

加入罗恩·拉斯基实验室仅两周,格尔利希便通过亲和层析法,使用镍柱纯化得到了首个输入蛋白importin——它负责识别核蛋白信号,将细胞质中的蛋白质分子运送进入细胞核内。

 

这一结论让罗恩·拉斯基教授也感到震惊,因为教科书上明确写到镍柱和蛋白是不结合的。但格尔利希却说:“这的确违背了教科书所讲的内容,但我更相信实验。而且我真正去尝试了,最后的结果也证明了这次尝试是有价值的。

 

时至今日,用金属螯合亲合层析(IMAC)进行His标签蛋白纯化已经成为了原核蛋白表达纯化中最常用的方法。

 

但在从事科研的路上,格尔利希也不是一直都拥有幸运,他也时常感到痛苦——毕竟在探索未知的路上,失败才是常态,成功只是偶然。但格尔利希从未灰心,他说:“科学总是伴随着挫折,所以学会忍受挫折很重要。也许你现在深处谷底,但只要不放弃,终有上升之日。而苦尽甘来的成功会让你收获极大的满足,这是任何嘉奖、名誉都无法与之媲美的。

 

“不被认可”的科研成果


在德国有句谚语:All work and no play makes Jack a dull boy(只会读书不会玩,聪明的孩子也会傻)。原句中,用了“Jack”这个大众化的名字来指代小孩儿。不过在迪尔克·格尔利希(Dirk Görlich)看来,Jack完全可以被自己的名字Dirk来替换。因为这次获奖的“核孔复合体”,正是他“玩”出来的科研成果。

 

2022年1月1日,由现有的生物物理化学研究所和实验医学研究所合并而成的马克斯-普朗克多学科科学研究所正式成立,在众多学者的推荐之下,格尔利希出任该研究所主任。

 

这一位置似乎就是为格尔利希量身定做的——因为格尔利希非常喜欢尝试创新与碰撞,“新搭配”总能让他格外兴奋。而在马克斯-普朗克多学科科学研究所里,格尔利希离那些光怪陆离的想法似乎又更近了一步。

 

图片1.png 左一为迪尔克·格尔利希

 

据悉,马克斯-普朗克多学科科学研究所聚集了物理、化学、生物等多领域的科学家,格尔利希经常和他们交流,他说:“和不同学科和研究文化,如物理学、化学和生物学等领域的科学家一起工作,能够充分交流思想,那么探索出伟大的科学发现只是时间问题。

 

所以,格尔利希常常思考,并尝试将自然科学的基础研究与医学研究方法联系起来,核孔复合体的发现就是多领域的“碰撞”结果。

 

要知道,核运输研究需要对细胞生物学有更深入的了解,而格尔利希的核蛋白研究则融合了结构生物学、核细胞质运输和受体等多种学科元素。

 

在很长一段时间里,科学家对细胞核如何把控“门户”不甚了解。因为细胞核被双层核膜包裹,核膜上有孔洞与外界联通。在格尔利希之前,就有许多科学家对核膜孔进行了研究,甚至描绘出了核膜孔细致的结构,但都无法真正展示核膜孔的工作机制。

 

这一研究的难点在于,核膜孔上的“把门人”是一些核膜孔蛋白质上没有固定结构的区域形成的凝胶状分子网络。2006年前后,格尔利希首次识别出了它们,并且真正清晰展示了核膜孔控制物质进出的机制——这种凝胶状网络就“堵”在核膜孔上,但其内部充满各种孔隙,只有符合孔隙要求的分子才能迅速通过。

 

在之后的十几年间,格尔利希对这一研究发现进行了不断的实验升级,最终得出了“对于蛋白质在细胞质和细胞核之间运输的机理及其选择性的关键发现”(格尔利希的获奖理由)——核孔复合体。

 

核孔复合体是非常高效的“大型运输机器”,可以在一秒内转运1000个分子。这听起来就极为复杂的运输体系,其实最初是由格尔利希通过思维实验“想”出来的。

 

格尔利希解释道:“我们可以想象一个特定直径的通道,应用一个浓度梯度,就可以计算出有多少分子穿过通道。根据爱因斯坦扩散定律,这是非常简单的物理学计算。结论是:当通道变空时,你会看到更多的物质交流。

 

在过去的几十年里,科学家们研究核运输仅考虑“将货物从核的一端运输到另一端”,但格尔利希却认为这不是问题的所在,真正的问题是找到能够选择通过物的“屏障”。

 

因此,格尔利希决定打造这样一个“屏障”。但在研究中发现,“屏障”并没有太多的候选物,唯有被称为FG重复序列的区域中内在无序的蛋白质有实验的空间。

 

图片2.png


所谓的内在无序就是指,没有确定折叠结构的蛋白质,它们通常有非常明显的疏水性。这意味着疏水点会尽可能的避免与水形成接触,所以它们应该有一些相互作用的倾向。

 

格尔利希大胆预测它是本质无序的,并且能形成了一个相分离的选择性屏障——就像细胞膜一样,这用来制作“屏障”最合适不过。

 

格尔利希经过不断的实验后,基于这些无序蛋白质终于研发出了核孔复合体。

 

2013年诺贝尔生理学或医学奖得主兰迪·谢克曼教授对格尔利希的研究成果非常欣赏,他说:“此前,学界已公认质膜和细胞核之间的蛋白质运输存在选择性,但对于其选择机制与通过机制尚不明确。而格尔利希是第一个发现了负责识别核蛋白信号并产生相互作用的输入蛋白的科学家,并在开启独立研究后,持续获得多项基础性发现。他将彻底改变该领域的研究方向。”

 

格尔利希在获奖后,也曾激动的说到自己“不被认可”的成果终于得到了证明。的确,在格尔利希最初提出核孔复合体模型时,反对的声音大过了支持,毕竟这是一个全新的系统,打破了人们对细胞核的认知。

 

但格尔利希却“无视”了那些反对,他说:“如果别人说这没有意义或者‘我不相信’,请不要退缩,相信你自己。当你认定这是唯一可能的解决方案时,就不要因为别人的负面评论而气馁,只管去验证这个假设。这就是我们一直以来的坚持,也是我们一贯的做法。”

 

寻找更多的“格尔利希”


关于获奖,格尔利希表示很意外。他说:“当我收到该奖遴选委员会主席兰迪·谢克曼的邮件时,还以为是要去参加某个委员会或机构的工作。没想到是通知我获奖了!”

 

格尔利希获奖当然不是偶然,兰迪·谢克曼主席认为,可形成凝胶状的核孔复合体胶状相态的发现,真正凸显了格尔利希工作的原创性——“正是这种胶状质,实现了RNA分子和小蛋白分子在细胞质内的选择性运输与通过(核孔)。”

 

同时,格尔利希的研究也将鼓励更多科学家进行多领域的融合研究,毕竟当代科学的外延正是通过多学科、跨学科的融合拓展所实现,新发现、新技术、新方案将应运而生。

 

而这也正是设置顶科协奖的初衷——未来表彰和支持世界各地杰出的研究人员和技术先锋对科学的贡献,以期支持全球科技进步,更好地应对全人类面临的共同挑战,推动人类社会的长期进步。

 

除了荣誉,格尔利希也获得了由红杉独家捐赠的1000万人民币科研经费,将用于格尔利希后续科研工作。那么,作为一家投行,红杉为什么要出这一笔钱呢?

 

一方面,顶科协奖是红杉触达全球顶尖科学家的抓手。科学家既是创新的源动力,也是科研发展的基石。因此,近几年红杉频繁出席和科学家“面对面”的活动,如“世界顶尖科学家论坛”、“未来科学大奖”等,还专门设置了关注初创公司发展的“种子基金”,种种迹象都透露出一个信息——红杉对科学家的关注程度日益上涨。

 

值得一提的是,顶科协奖是一个以上海为起点、中国为基地的全球性大奖。红杉参与其中,也昭示着其想要和全球科学家进行交流合作,并在世界科学家圈里打响影响力,发出中国声音的愿景。毕竟科学无国界,创新需要交流才能实现。

 

另一方面,顶科协奖瞄准领域也是未来红杉重点布局的前沿领域。据悉,本次顶科协奖仅设立了“智能科学或数学奖”和“生命科学或医学奖”。这两个奖项也代表着目前科研发展的热门领域——AI和医疗。随着科技的进步,人们对健康的关注度日益提高,因此人们对医疗的期待也越来越大,而AI作为灵活性极高的复合型学科,能够和任何领域结合,形成“AI+n”的新型交叉学科。因此,无论是发展医疗还是发展AI,都对我们未来生活起到极大影响。

 

另外,红杉也极其看重学科交叉的潜力。在顶科协奖颁奖典礼上,红杉中国创始及执行合伙人沈南鹏表示:“今天科技领域一个显著趋势,就是越来越多的重要突破都来自于跨学科和交叉领域。鼓励交叉学科领域的颠覆性成果,带动更多社会力量和科学家共担风险、探索新方法论”。

 

格尔利希的获奖就是一个案例。学科交叉点往往是科研创新的生长点,预示着新的科学前沿。因此,学科交叉最有可能产生重大的科学突破,使科学发生革命性的变化。就像“医疗+AI”所搭建的智慧医疗一样,极有可能成为未来医学发展的方向。正因如此,中国乃至世界,都需要重视交叉学科发展,这是时代趋势,也是时代造就。

 

未来,顶科协奖也将继续鼓励科学家在未知之境中勇于探索,寻找更多的“格尔利希”。

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