【NASH】对话西安交大刘恩岐：首创NASH非人灵长类动物模型，发现潜在候选药物DT-109，NASH新药落地还有多远？

百亿NASH市场，何时迎来“破局”？

一方面是日益增长的市场规模，根据弗若斯特沙利文数据显示，全球NASH药物市场从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，预计未来会呈现快速增长的趋势，到2025年将突破百亿美元。

另一方面是MNC争相布局NASH药物，目前全球超200种新药被开发用于治疗NASH，其中我国就近30多种，但迄今为止还没有一家公司取得成功。

当前，NASH药物研发速度跟不上不断增长的市场需求，而之所以存在这一矛盾，很大部分原因是NASH发病机理不明、缺失适当的动物模型，使得大量的新药研发项目止步于临床开发阶段。

为了解决这一难题，推动NASH药物研发进程。2023年4月10日，西安交通大学刘恩岐、密西根大学陈育庆、张继锋及北京大学郑乐民共同通讯在Cell Metabolism（IF=31）在线发表了研究论文“DT-109 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in nonhuman primates” ，刘恩岐研究团队基于一个高度可转化的NASH非人灵长类动物模型，发现三肽DT-109（Gly-Gly-Leu）剂量依赖性地减弱小鼠脂肪性肝炎和纤维化，在NASH中的治疗潜力。

为了深入了解NASH治疗领域的研究，探索成果未来转化的可能与方向，动脉橙果局与刘恩岐教授展开了一次对话，并将采访内容记录如下：

动脉橙果局：该项目是什么时候立项的?能简单介绍一下团队的研究成果吗?

刘恩岐教授:项目从2018 年立项，我们团队项目组首先成功创制了非人灵长类NAFLD/NASH模型，解决了当前 NASH新药研发缺失可靠动物模型的这一重要难题和挑战。然后我们对潜在的治疗NASH的新药DT109 进行了有效性测试,结果显示DT-109能够逆转NASH非人类灵长类肝脏脂肪变性、抑制肝纤维化进展。得益于这些积极结果，DT-109 有望于近期将很快进入临床，有很大希望解决当前 NASH 无药可用的处境，造福数千万患者。

动脉橙果局：为什么选择非人灵长类动物作为模型?与采用其他动物模型相比有哪些优势?

刘恩岐教授:动物模型在阐明 NASH 病理生理机制以及新药的开发具有非常重要的作用。虽然已经有不少化合物通过小鼠模型的研究，能够成功治疗小鼠的NASH，但小鼠模型并不能准确模拟人类疾病，绝大多数基于小鼠的研究止步于临床前。在我们成功构建的非人灵长类NASH模型模型在病理、基因表达、代谢及免疫等方面都与人类NAFLD/NASH非常相似，尤其是模型动物表现出 NASH病人典型的肝脂肪变性、炎症、气球样变、纤维化等病理特征和代谢异常特征，能够很好的模拟人类疾病病理生理特征。

动脉橙果局：非人灵长类动物模型在NASH领域的研究中的重要性是什么?未来是否会继续采用该模型进行其他领域的研究?

刘恩歧教授:我认为非人灵长类 NASH模型的优势使得其在机制研究和转化方面具有更高的参考价值和成功率,这是非人灵长类NASH模型的重要方面。由于NASH复制的致病机理，例如，关于NASH多器官对话、NASH代谢重编程、NASH表观重编程、NASH与肝癌、NASH与新药等重要问题仍需要我们继续探索，我认为非人灵长类NASH 模型应用将得到各方的关注和应用。

动脉橙果局：研究中的DT-109在治疗NASH方面的优势是什么?

刘恩岐教授:DT-109在治疗NASH方面的优势主要体现在其有效性和安全性方面。我们的研究结果显示DT-109 可通过诱导脂肪酸降解，以及通过从头谷胱甘肤生物合成进行的抗氧化防御来降低脂肪性肝炎和肝纤维化。我们还发现DT-109 能够调节血糖，能够抑制动脉粥样硬化斑块。这些发现提示 DT-109 在多种脂质介导的疾病中具有的治疗潜力。此外，DT-109还能够介导胆汁酸代谢及氨基酸代谢改善NASH，至今尚未发现 DT-109 毒副作用。

动脉橙果局：团队是否申请了相关的专利?下一步计划是怎样的?

刘恩岐教授:研究团队由国内外多个课题组组成，我们研究团队对项目相关的成果已申请了专利，部分专利已经得到授权。下一步我们将重点以模型为基础，以临床需求为导向，继续优化模型，继续解析NASH机理，继续对新药进行开发和试验。