γ-δT细胞疗法再加速，能解决细胞疗法的痛点吗？

2023年4月，IN8bio在欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）第49届年会上宣布了主要产品之一INB-100的 I 期临床试验结果的最新数据。试验数据表明，接受INB-100治疗的可评估患者仍处于完全缓解状态（CR），前三名具有复杂细胞遗传学的高危急性髓系白血病患者目前存活且无复发，其中一名患者存活时间长达3年。

同样在4月的AACR大会上，IN8bio又公布了新型非信号 CAR (nsCAR)平台的临床前数据，还公布了新项目——针对急性骨髓性白血病 CD33的 INB-330。

IN8bio（Nasdaq:INAB）是一家处于临床阶段的生物制药公司，作为γ-δT细胞疗法（Gamma Delta T Cells Therapy）这一领域的“明星”企业。IN8bio公布试验结果后，股价一度大涨接近200%。

目前γ-δT细胞治疗赛道仍处在临床研究的初始阶段，但是不少候选产品频频取得临床进展。进度最快的TC BioPharm已有产品进入2b/3期阶段。

IN8bio的积极结果，不仅仅带来股价的大涨，无疑在γ-δT细胞治疗领域也会掀起一阵波澜。

IN8bio成立于2016年，专注于开发用于治疗实体和血液肿瘤的γ-δT细胞产品。该公司位于纽约市，其主要的科研业务在阿拉巴马州的伯明翰。

IN8bio目前由创始人兼首席执行官William Ho领导。William Ho取得了圣母大学的工商管理硕士学位以及麦马士达大学的生物化学学士学位。他在生物技术、医疗保健金融和投资管理领域拥有20多年的综合行业经验，是私人医疗投资基金AlephPoint Capital的创始人，此前还担任过美国银行高级股票研究分析师。

科学创始人兼首席科学官Lawrence Lamb则是γ-δT细胞生物学领域的先驱。他是亚拉巴马大学伯明翰校区的医学教授，专门研究移植免疫学，同时担任骨髓移植和细胞治疗部UAB 细胞治疗实验室主任。他曾为γ-δT细胞领域做了一系列基础性工作，确定了γ-δT细胞潜在的抗白血病作用及其与提高总体生存率的关系。

IN8bio创始人William Ho与首席科学官Lawrence Lamb

图片来源：IN8bio官网

此前CAR-T细胞疗法掀起了巨大的热潮。然而CAR-T细胞靶向实体瘤的能力有限。γ-δT细胞则具有治疗实体和血液恶性肿瘤的潜力。

γ-δT细胞只占我们体内所有T细胞的5%。在识别肿瘤细胞时，γ-δT细胞通过释放穿孔素和颗粒酶来发挥其抗癌特性。由于γ-δT细胞是天然存在的免疫细胞，具有先天免疫系统和适应性免疫系统的特性，可以内在地区分健康组织和患病组织。这些细胞充当先天免疫和适应性免疫之间的功能桥梁，有助于直接杀死肿瘤，以及募集和激活免疫细胞，以驱动更深层次的免疫反应。

Lawrence Lamb带着自己的专业知识，领导IN8bio的专业科学团队，指导了IN8bio技术以及平台DeltEx的开发。其中，IN8bio开发的DeltEx平台采用同种异体、自体和基因修饰的方法来开发细胞疗法，旨在有效地识别和根除肿瘤细胞。

此外，由于化疗是实体瘤治疗的支柱，但化疗会耗尽和损伤免疫细胞，限制它们寻找和杀死肿瘤的能力。IN8bio利用专有的基因修饰技术来保护γ-δT细胞免受化疗诱导的损伤。当肿瘤经历最大的化疗诱导压力时，γ-δT细胞可以识别并杀死残留的肿瘤细胞。IN8bio将这种方法称为“DeltEx耐药免疫疗法”。

基于DeltEx平台，IN8bio开发了六大管线，包括INB-100、INB-200、INB-300、INB-400、INB-410、INB-500。

IN8bio在研管线

图片来源：IN8bio官网

造血干细胞移植（Hematopoietic stem cell transplantation，简称HSCT）手术在过去20年中有所增加。据美国卫生资源及服务管理局统计，2020年美国进行了4160例相关骨髓和脐带血移植手术。IN8bio的科学创始人Lawrence Lamb是第一个描述γ-δT细胞水平自然升高对HSCT患者生存益处的人。

INB-100旨在将Lawrence Lamb的这一观察转化为治疗方案，并在患者进行HSCT后为其提供供体来源的异基因γ-δT细胞。IN8bio正在堪萨斯大学癌症中心进行INB-100的第一阶段剂量递增临床试验。这是扩大和激活同种异体γ-δT细胞免疫疗法的首次临床试验。

INB-200是一种用于治疗实体瘤的转基因自体γ-δT细胞候选产品，初步适应症是新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）。

自2005年以来，GBM的护理治疗标准是手术切除，然后进行放射和化疗，被称为Stupp方案。然而，大多数患者在不到一年的时间内复发，且很少有患者存活超过五年。IN8bio对INB-200进行了改造，使其对烷基化化疗具有耐药性，从而在当前的护理标准下用作佐剂，以提高抗肿瘤反应。INB-200的第一阶段重复剂量递增临床试验正在伯明翰阿拉巴马大学奥尼尔综合癌症中心进行。

INB-300将γ-δT细胞和一种针对氯毒素的新型CAR结合了起来。氯毒素与GBM肿瘤细胞结合，用作肿瘤涂料。此外，氯毒素还可以与其他实体瘤结合，包括肺癌、乳腺癌和前列腺癌等。

以下视频展示了INB-300细胞（透明）在体外对表达绿色荧光蛋白GBM细胞（绿色）的细胞毒性。INB-300的临床前试验结果表明，INB-300能够有效地聚集、攻击和根除肿瘤细胞。

INB-300细胞的细胞毒性

视频来源：IN8bio官网

高级别浆液性卵巢癌症（HGSOC）是最常见和最具破坏性的卵巢癌症，约占卵巢癌症死亡人数的70%-80%。尽管聚ADP核糖聚合酶抑制剂改善了患者的预后，但HGSOC的复发仍然是一个重大障碍和未满足的医疗需求。

INB-400是一种耐化疗的γ-δT细胞产品，能够识别并杀死癌症细胞。2023年5月，IN8bio公布的INB-400临床前研究中数据表明，INB-400具有靶向并杀死多个卵巢癌症细胞系的能力。

此外，IN8bio已向FDA提交有关INB-410的1b期临床试验申请，预计在2023年上半年用于治疗复发和新诊断的GBM。INB-500则处于临床前发现阶段。

目前，γ-δT细胞赛道的公司们主要在在三种疗法上投入研发：双特异性γ-δT细胞结合抗体治疗策略、同种异体γ-δT细胞移植疗法、γδ CAR-T细胞治疗方法。IN8bio旗下的产品囊括后两种疗法。

IN8bio的INB-300管线即使用了γδ CAR-T 细胞治疗方法。该疗法通过利用γ-δT细胞的先天特性作为CAR的骨架，来提高CAR-T细胞的疗效并减轻其副作用。

与IN8bio同时开发两种疗法不同，GammaDelta Therapeutics（以下简称GDT）专注于开发同种异体γ-δT细胞移植疗法。

GDT的研究由伦敦国王学院的Adrian Hayday教授和Oliver Nussbaumer博士领导。GDT开发的专有技术，以Vδ1γδT细胞为基础，产生血液和组织来源的异基因免疫疗法，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。2021年10月，通过收购了GDT，武田制药获得了GDT的同种异体变量 Vδ1γδT细胞治疗平台，包括血液来源平台、组织来源平台以及早期细胞治疗程序。该疗法已在临床前模型中显示出具有细胞活性和肿瘤细胞杀伤能力。

而迄今为止，Lava therapeutics（以下简称Lava）是唯一一家开发用于治疗癌症的双特异性γ-δT细胞结合抗体疗法的公司。

Lava的Gammabody平台用以生产双特异性γ-δT细胞结合物。该特异性结合物能够激活一种独特且相对丰富的效应γ-δT细胞亚群，被称为Vγ9Vδ2（Vgamma9-Vdelta2）T细胞。该方法旨在补充自然肿瘤识别，将Vγ9Vδ2 T细胞导向肿瘤，选择性杀伤癌症细胞并触发免疫级联反应。其主要项目LAVA-051靶向肿瘤特异性抗原CD1d，该抗原可在多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病等肿瘤类型中过表达。目前，LAVA-051用的1/2a期临床试验已开放报名。

动脉新医药观察到，在γ-δT细胞赛道中，同种异体γ-δT细胞移植疗法是最为火热的疗法。

这是因为γ-δT细胞以非主要组织相容性复合体受限的方式发挥其生物学作用。这意味着，与许多其他免疫细胞疗法相比，如果使用同种异体细胞作为治疗方法，移植物抗宿主介导的排斥反应的可能性将显著降低。此外，这种同种异体疗法还具有更“药物化”的优势，并且产品成本更低。商业上可获得的细胞疗法通常是自体的或同种异体的。自体产品取自一名捐赠者，用于治疗同一捐赠者，而同种异体产品通常取自一名捐献者，用作治疗大量不同的患者。因此与自体产品相比，同种异体的产品更具可重复性。

国内也有不少企业涌入了γ-δT细胞赛道，博生吉、上海细胞治疗集团、瑞创生物、森朗生物等企业也已布局了γ-δT细胞疗法。多数仍处于临床前研发阶段。

值得注意的是，由于γ-δT细胞数量稀少，且主要存在于皮肤、肠、肺和子宫等黏膜组织中。该疗法不可避免具有高成本、难以生产或需要专门设备等弊端。γ-δT细胞疗法还需要等待未来产品的验证。