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专访凌泰氪宋旭:lncRNA领域开拓者,解决核酸药稳定性与肝外靶向技术难题

作者: 周秋寒 2023-07-10 10:00
凌泰氪
http://www.lnctac.com
企业数据由 动脉橙 提供支持
核酸药物开发商 | PreA轮 | 运营中
中国-四川
2023-10-26
融资金额:RMB¥1亿
君联资本
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1999年,凌泰氪生物创始人宋旭在耶鲁大学开展博后相关科研工作。为了证明组织因子跟肿瘤转移有关,宋旭设计了相关试验,却发现过表达组织因子的肿瘤细胞克隆中有的转移性较强、有的较弱。“当时我还以为是试验出意外了,没有想到后面居然会是这么重大的发现。”宋旭回忆。

 

20年前,RNA干扰研究才刚刚兴起,那时几乎所有人都认为RNA只会与RNA或DNA互补发挥功能,还无法接受RNA以其他形式发挥功能。宋旭却发现lncRNA(长链非编码RNA,long non-coding RNA)通过与蛋白相互作用调控肿瘤的转移,这显然跟当时的传统观念完全不符。

 

宋旭形容:当时为了证明lncRNA的新功能真的很“痛苦”,因为我在任何paper中都找不到相关的提示。这样的情况持续了1年,宋旭的试验仍旧一筹莫展,“也是偶然的灵光乍现,就想到了是不是RNA跟蛋白相互作用形成了这个现象,结果这个问题就迎刃而解了。”

 

也正是这次“意外”,让宋旭成为了lncRNA领域的开拓者之一,他也在国际上最早报道了lncRNA与蛋白质相互作用参与肿瘤发生发展机制。

 

一场意外、两次质疑,

科学家终于等到lncRNA成为“主角”


到如今,lncRNA领域已成为热点领域,快速发展。在国内,聚焦lncRNA的凌泰氪生物成立已逾二年,这源于20多年前宋旭的那次“意外”,更源于他的坚持。

 

在2000年初,由于宋旭发布的科研成果与科研界当时对lncRNA的主流认知不合,所以大众很难接受这一新机制。2005年,Science杂志还发布了相关paper,报道有研究团队通过基因敲除小鼠试验得出lncRNA没有生物学功能,来反驳此前发现的lncRNA的机制与功能。

 

做一个领域的开拓者注定会在初期被大多数人不认可,宋旭在2006年回国后又遇到了第二次质疑,“当时很多人跟我说不要去做lncRNA,去做小RNA;包括成立凌泰氪,因为国际上缺乏对标的公司,跟其他人解释起来就比较困难,他们也劝我别做。”

 

一直到2008年,Science、Nature、Cell三家杂志发布lncRNA的综述之后,lncRNA的相关机制才得到普遍认可,这一领域开始逐渐变得热门。2021年,全球范围内陆续有Flagship Pioneering、Sanofi Ventures、Inkef Capital、Bristol Myers Squibb等头部孵化机构和投资机构开始布局lncRNA领域。

 

等待了20多年,属于lncRNA药物的时代终于来临。

 

国家自然科学基金委批准的lncRNA项目从2007年的1个激增到2018年的717个。大量研究表明,lncRNA在表观遗传、基因转录及蛋白质翻译等多个层面调控基因表达,广泛参与细胞分化、个体发育等生理过程,lncRNA与肿瘤等人类重大疾病的病理过程关系密切。此外,lncRNA药物不受限于靶分子种类及位置,胞外、胞膜、胞内分子均是lncRNA药物的潜在靶点,DNA、RNA、蛋白质均是lncRNA药物的潜在靶分子。

 

lncRNA正在成为生物医学基础研究和应用研究持续关注的热点,大量lncRNA功能和作用机制的研究为lncRNA药物的开发带来了契机。

 

在行业尚处蓝海之时,宋旭也选择亲自下场创业,“也许把成果授权给企业,企业在运营方面会走得比较快,我承担的风险也相对较小。但真正涉及产品研发相关的know-how,如果没有基础科学家全程参与,可能转化的速度反而比较慢。况且凌泰氪目前的团队搭配十分合理,我仍然可以高度专注于lncRNA相关技术的科研转化。”

 

2021年4月,凌泰氪由宋旭、秦冲、丁利华联合创立。凌泰氪是国内首家专注于lncRNA药物研发的创新型企业,也是国际上为数不多的掌握多功能lncRNA模块化药物核心技术的公司。

 

得益于此前数十年在lncRNA领域的基础研究经历,宋旭目前主要负责企业生物方向的研发与管理工作;联合创始人兼CTO秦冲主要负责企业化学方向的研发与管理工作;联合创始人兼CEO丁利华负责凌泰氪整体的管理及运营。

 

秦冲教授为蛋白降解领域知名专家,中国海洋大学教授,博导,曾成功开发出迄今报道的活性最强的BET蛋白降解剂,活性比同类BET降解剂强100-5000倍。

 

丁利华先生不仅具有超20年外企高管经历,先后出任西安杨森处方药事业部总监、雅培制药中国业务总经理、德国费卡华瑞制药总经理及亚太区核心管理成员;还具有多年国内创新企业从市场开发到公司全面管理的经验,包括改组香港千帆医药中国团队并任中国区总经理、组建上市公司海正药业营销总部并任总经理、建立益康医药集团事业部架构并任集团执行总裁等。

 

除了三位创始人具有相互交叉的学科经历和产业经历外,凌泰氪总体也是一个以研发为主导的多学科交叉团队。团队成员学科和产业经历覆盖肿瘤学、生物学、化学、免疫学等、博硕人员占比超过50%。

 

突破核酸药不稳定与肝外靶向性技术问题,

预计明年将有两条管线进入IND


得益于三位经验互补的创始人,凌泰氪在lncRNA领域正专注而高效的发展。

 

但想在核酸药物领域深耕,就不得不面对开发核酸药面临的共同痛点,即不稳定与递送难。其中,稳定性决定了产品的治疗效果和应用时间间隔,也决定了成本;肝外递送技术则决定了核酸药物的未来市场规模,每一个脏器的递送解决都是数百亿美金市场规模。

 

解决了这两个问题就可极大提升药物的研发成功率。据BIOBiotechnology Innovation OrganizationInforma Pharma IntelligenceQLS联合发布的一项报告显示2011年-2020年药物开发项目从1期临床到获得美国FDA批准上市的成功率平均仅有7.9%。而siRNA龙头Alnylam却将药物开发整体成功率提高到了64.3%,其成功主要源自siRNA稳定技术和肝靶向技术。


lncRNA药物相较于其他核酸药物来讲,其稳定性较好,且不受限于靶分子种类及位置。

 

宋旭介绍,“你可以把mRNA药物想象成是一维层面的分子,它主要依靠序列编码蛋白发挥功能;小核酸药物像是二维层面的分子,它主要通过靶向RNA来发挥功能;而lncRNA则是三维结构的分子,它主要靠空间结构来发挥功能。在三维的结构上,我们可以开发出更多的功能,同时也必须建立一套与目前核酸药物完全不同的技术平台。”

 

且lncRNA天然具有丰富的稳定模块、递送模块、功能模块、靶点模块。针对这一特性,凌泰氪历时两年打磨出全球领先的核酸稳定技术平台、递送技术平台、功能技术平台。

 

值得一提的是,凌泰氪的稳定性技术不仅可以用来稳定lncRNA药物,还可以稳定siRNA、ASO、mRNA等小核酸药物。经过第三方CRO企业测评,凌泰氪的稳定性技术平台不但可让ASO药物的稳定性提升,而且敲低效果提升几十倍。

 

此外,凌泰氪开发的一系列针对各种器官组织细胞的肝外靶向递送技术,这些递送模块不仅可以递送核酸药,还可以递送化药、核药、毒素等各种分子,“怎么让外界认可我们的递送技术呢?很简单,我们可以现场演示,让大家见证我们能否实现肝外递送。”

 

在布局产品方面,凌泰氪也不同于国际上大多数lncRNA公司,大多数lncRNA公司是把lncRNA当作靶点开发药物,凌泰氪则是把lncRNA模块化,做创新药,而非仅仅作为靶点。根据人体的组织器官,凌泰氪科筛选出一整套能够靶向各种肝外器官组织细胞的靶向模块。基于这些模块,凌泰氪正在开发针对肝外靶点的肿瘤药物。

 

目前,凌泰氪已有2个项目完成PCC,验证了lncRNA模块化药物研发平台,预计明年将进入IND阶段。

 

提及未来发展,宋旭表示,“未来3到5年,凌泰氪将通过与国内外相关企业的深度合作和授权市场开发,加快产品的商业化过程。如果仅仅是提供大量的合作管线,其实我们的稳定性技术平台和肝外递送技术平台还没有为这个行业发挥出最大的价值。我们希望未来能有更多的机会,帮助产业链上下游企业解决递送和稳定性的痛点,共同推进产业的发展。”

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周秋寒

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