对话武汉大学刘胡丹教授：“研发有进展，但还未进一步推向转化”

说起白血病，大家并不陌生。

前几年大火的电影《我不是药神》，再次把白血病背后的悲剧色彩带到大众面前。作为一种恶性血液系统疾病，由于疾病的特性，大多数患者在病痛中度过，尤其是急性T淋巴细胞白血病（T-ALL），口唇溃烂；蜕皮，严重时血肉模糊；胸闷气急，甚至窒息；骨间不分昼夜酸麻地疼……类似状况每天在T-ALL患者身上上演，让患者难以承受。

而从发病率和治疗情况来看，T-ALL在儿童中的发病率大概为10%～15%，在成人中大概为20%左右。儿童T-ALL患者的5年生存率为75%～85%，相比之下，成人T-ALL患者的5年生存率不太乐观，成人T-ALL患者单靠化疗治愈的概率只有50%左右。

近几年，医疗科学技术在不断突破，但T-ALL患者的生存状态没有特别大的变化。

转变。

离开生物学基础研究领域，2007年，刘胡丹教授跟随宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医学系导师Warren Pear教授，来到急性白血病发生机制的研究领域。

“在相当一段时间里，我都挺有压力的。”刘胡丹教授谈道。作为一名新手，她要学会使用小鼠模型，学习使用流式细胞仪等等陌生的事物。好在，这一次转变十分成功。在留美期间，刘胡丹教授取得了一系列成果，并获得美国淋巴瘤基金会研究奖。

为了进一步解释T-ALL的发生机制和潜在治疗方式。2011年，刘胡丹教授选择归国开始独立研究，经过了十几年的积累，团队研究也形成了体系。

2020年，刘胡丹教授团队在Cancer Cell发表了题为“Direct Phosphorylation and Stabilization of MYC by Aurora B Kinase Promote T-cell Leukemogenesis”的研究成果，提出了MYC S67磷酸化拮抗GSK3 结合从而增强MYC蛋白稳定性的新机制，并证实其在T-ALL发生发展过程中的重要功能。

▲ 刘胡丹教授课题组，来源武汉大学官网

可惜的是，这一成果并没有得到进一步推进。据刘胡丹教授透露，一方面是因为当团队想要尝试靶向治疗时，所使用的小分子药物基本是来自国外公司。在这种情况下，研发出来的产品就不能算是团队自主研发的专利项目。

另一方面，在和公司沟通的过程中，刘胡丹教授发现大部分公司将T-ALL疾病研究和市场归为小众类。T-ALL的发病率要低于B-ALL，其疗效及治疗进展也相对滞后。在我国，无论儿童或家庭急淋患者，仍有部分患者的治愈率非常低。这些患者仅能通过接受异基因造血干细胞移植来治疗和实现治愈。

“我们在转化方面的精力也比较有限。”刘胡丹教授表示。在没有得到市场的正向反馈后，团队选择继续埋头实验室，并没有刻意地进行产品开发与转化工作。

就整个急性白血病研发转化来说，CAR-T细胞疗法经过20余年的发展，已逐渐由基础走向临床。在肿瘤的免疫治疗，尤其是在血液肿瘤治疗中大放异彩，显著提升了复发难治B淋巴细胞白血病患者的缓解率及生存时间。

“CAR-T治疗是治疗急性淋巴细胞白血病，特别是复发难治白血病的重要方式。”刘胡丹教授同样也谈道。但这一明星疗法却在T-ALL中的应用始终未能有效推进。虽然从2016年开始就有T系CAR-T产品生产出来，但这些产品都在临床试验中，尚没有突破性的临床数据公布出来。

这主要是因为T细胞的特殊靶点问题。

T细胞是人体正常免疫功能细胞，没有与肿瘤细胞区分的靶点，且急性T淋巴细胞白血病本身就是T细胞的病变。一旦复发，进展迅速，高瘤负荷可抑制正常T细胞增殖，这些均导致无法采集到的足够的健康的T细胞，这很大程度上限制了CAR-T细胞疗法在T-ALL中的开展。

难治愈易复发的T-ALL还有哪些转化机会？

整体来说，近几年T-ALL的突破主要在两方面，一是药物使用，比如奈拉滨的使用。NCCN临床实践指南指出，“奈拉滨+化疗”能使完全缓解率达到90%以上，18个月总体生存能高达62%。因此，奈拉滨已经成为T细胞急淋或T细胞淋巴瘤的新的药物。

二是靶向药物治疗，比如CD38抗体，虽然效果有限，但也能帮助一部分患者。还有一部分是针对NOTCH突变、JAK突变等靶点开发小分子药物，目前还处于临床试验阶段。

目前来看，急性白血病的研究中心依然在美国。但近几年，国内研究在该领域也不断进步。“中国医学科学院血液病医院、北京大学人民医院、上海瑞金医院、浙江大学附属第一医院在血液疾病研究和临床诊治中都取得了相当大的突破。”刘胡丹教授说道。

在刘胡丹教授看来，无论是T-ALL还是B-ALL都具有广阔的发展前景。未来，刘胡丹教授还将带领团队继续拓展到急性髓系白血病研究领域。“我们也十分愿意和企业一起开启转化研究和临床试验，进一步推进急性白血病转化进程。”最后，刘胡丹教授表示。

刘胡丹，武汉大学中南医院医学研究院教授、博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者（血液学）。现任中国生理学会血液生理专业委员会副主委、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员。

长期致力于急性白血病发生机制与靶向治疗的基础研究，围绕NOTCH1-MYC信号网络鉴定出多个潜在的药物治疗靶点以及相关分子标志，为探寻白血病靶向治疗的新策略提供科学依据。主持国家级、省部级项目10余项，发表SCI论文40余篇，总引用3000余次。

其中以通讯作者在Cancer Cell、Nature Communications、Science Advances、Clinical Cancer Research等国际知名学术期刊发表科研论文20余篇。研究成果曾入选年度中国血液学十大进展。