生产成本大幅降低，金唯科自研AAV制备工艺提升患者可及性

基因治疗，是利用载体直接或间接将目的基因导入靶细胞, 通过基因置换、基因添加或基因干预等治疗策略修饰个体基因的表达，以纠正或弥补缺陷或异常基因引起的疾病,从而达到治愈疾病的目的。

基因治疗的进步为许多疾病的治疗提供了新的思路，也让无数患者看到了希望，如今全球已有超过40款基因治疗药物上市，用于治疗癌症、遗传性疾病等。

基因治疗的关键步骤在于有效地通过递送载体将目的基因递送到目标组织或细胞中，因此使用安全有效的基因传递载体尤为重要。AAV载体因其能长期表达、免疫原性低、组织特异性高等优势，成为基因治疗领域的明星载体。

AAV基因治疗药物的设计和商业化，有较高的技术壁垒。如何提升药物安全有效性和患者可及性、降低成本、扩大商业化生产能力，是AAV基因治疗药物的一大挑战。

创立于2017年12月的成都金唯科生物科技有限公司（以下简称“金唯科”）是一家专注于AAV基因治疗新药研发的生物技术公司，迄今已完成数千万人民币pre A轮融资。

（金唯科联合创始人、CEO杨阳）

杨阳，成都金唯科生物科技有限公司联合创始人、CEO。四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，研究员，博士生导师，宾夕法尼亚大学博士后，国家优秀青年科学基金获得者。他长期致力于遗传疾病的基因编辑与基因治疗研究工作，包括：靶向AAV基因递送技术开发、AAV基因治疗与基因编辑应用基础研究以及AAV基因治疗药物临床转化。在Nature Biotechnology，Blood和Science Advances等杂志共发表SCI论文60余篇，申请国内外发明专利8项（授权4项）。作为负责人承担了国家“重大新药创制”科技重大专项、国家自然科学基金联合基金项目和四川省重大科技专项等课题。

2016年，杨阳研究员从宾夕法尼亚大学基因疗法先驱科学家James M.Wilson教授实验室完成博士后研究工作回国，在四川大学生物治疗国家重点实验室组建了AAV基因治疗技术平台。2016年底，四川大学出台了一系列政策鼓励科技成果转化。在魏于全院士的带领下，杨阳研究员将生物治疗国家重点实验室AAV基因治疗的研究成果进行落地转化，共同创办成都金唯科生物科技有限公司。

金唯科的研发团队均来自国内外知名药企、科研机构和高校，团队成员涵盖了AAV新药研发、CMC工艺制备和质量研究等专业的人员，团队成员35%以上具有行业10年以上的从业经历，90%以上具有本科以上学历。

金唯科还邀请了宾夕法尼亚大学的资深AAV科学家Lili Wang教授作为科学顾问，保持AAV研发的国际化前沿视野。

金唯科坚持以临床需求为导向，依托自主核心技术平台，开展眼科、遗传代谢和神经肌肉疾病的AAV基因治疗产品研发。目前，金唯科已建成集AAV基因药物研发、中试制备及质量控制为一体的研发生产基地。

虽然AAV是基因治疗中的明星载体，但临床应用中仍面临一些局限。结合AAV载体临床应用痛点，金唯科生物自研“AAV基因表达盒设计技术、基因编辑技术、大基因递送技术、AAV衣壳改造技术”的4大原创性核心技术，搭建起AAV基因治疗研发的完整技术链。

金唯科的基因表达盒设计技术，可实现更高效的组织特异性表达以更低的给药起效剂量，提升AAV基因治疗的疗效和安全性，目前已完成超过20种疾病模型成药筛选验证。

AAV基因组全长约4.7kb，基因容量有限。金唯科已开发高效双AAV载体技术，通过蛋白质反式剪接，可高效表达“oversized”基因，进一步拓展适应症和临床应用前景，相关成果作为封面论文发表在《Human Gene Therapy》杂志。

金唯科团队自主研发AAV-CRISPR/Cas9基因编辑技术，已发表在《Nature biotechnology》、《Science Advance》和《Blood》等杂志并取得专利授权。采用此基因编辑技术，可精准高效地实现基因定点编辑与整合，达到稳定持续的疗效。同时扩展AAV基因治疗适应症前景，可面向常见病和罕见病，尤其适用于儿童的遗传代谢等疾病治疗。

免疫原性和组织靶向性都取决于AAV衣壳，通过DNA改组、随机肽展示或AI设计改造AAV衣壳，提高其组织靶向性是目前AAV基因治疗的重要发展方向。金唯科公司已在这方面提前布局，储备了多项关键技术。金唯科在CMC工艺的基础上已经大规模制备AAV文库，正在非人灵长类进行文库筛选工作。

AAV基因疗法作为基因治疗领域最具实力的赛道之一，行业与市场热度持续高涨。AAV载体的生产面临诸多工艺壁垒、技术壁垒和人才壁垒，因而许多Biotech在早期都是通过CDMO外包解决载体供应问题。金唯科却“反其道而行”，从一开始就专注于AAV病毒载体的生产工艺开发。

杨阳谈到，“金唯科认为，作为基因治疗企业，掌握AAV制备生产能力是企业的一项核心竞争力。控制病毒载体的生产成本是商业化阶段终端产品合理定价的关键，对AAV生产工艺进行放大升级，不仅是满足使用量需求，更是出于对产品质量与成本控制的考虑。”

规模化生产是影响AAV产品大规模应用的瓶颈，也是导致AAV产品价格高昂的主要原因之一。

2020年9月，金唯科3000m²的AAV新药研发平台投入运行，包括GMP级AAV制备车间、质粒制备车间、质量研究平台和成药研发平台，能够高效的衔接产品早期开发、IIT研究和临床研究。

“从实验室制备到规模化生产，并不是简单的线性增量。”实验室生产中常用的生产工艺，如贴壁培养体系、超速离心纯化技术，都很难在规模化生产中应用，因而AAV病毒载规模化生产具有工艺放大难，纯化难，稳定性差等一系列挑战。

对此，金唯科不断打磨及优化AAV生产制备工艺体系，从质粒包装系统及生产工艺研究、悬浮细胞株筛选及发酵工艺、病毒包装到病毒纯化关键工艺参数，全流程均为自主创新设计。同时，金唯科恪守全球最高质量监管标准，严格按照GMP规范进行工艺规程控制。

自主创新的两质粒系统+悬浮细胞生产工艺，大大降低了生产成本。CMC工艺稳定、易放大，在临床阶段以及商业化阶段将具有非常明显的优势。目前，AAV生产工艺已在两项IIT（超150例患者）的临床研究中得到验证，显示出100%的安全性。

工艺简单化、灵活的生产平台，有助于大幅削减成本，延伸产品可拓展性。严控成本、增加可及性贯穿金唯科AAV药物研发的始终。

15分钟完成给药，1天即可出院。金唯科JWK001的IIT研究首例患者已于6月7日在华西医院完成给药。在2个多月的随访中，患者的术后恢复良好，眼底状况明显改善，视力明显提升，无炎性反性以及其它不良反应。

JWK001是金唯科推出的首款AAV基因治疗药物，针对nAMD（湿性年龄相关性性黄斑变性）、DR（糖尿病视网膜病变）等眼科适应症。

中国nAMD患者总数超过600万，年复合增长率约为8.1%，目前国际公认的nAMD治疗药物以抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）的蛋白类药物为主，如雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等。现有的抗VEGF疗法需要长期、频繁进行玻璃体腔注射，患者的依从性差，且存在增加疾病进展和眼内炎症的风险。

在眼科遗传疾病领域，基因治疗优势突出：

1-发病机理清楚，基因药物开发相对简单、靶向明确；

2-药物需求剂量少，治疗成本相对较低；

3-血眼屏障使得眼球成为免疫豁免区域，副作用相对较小；

4-玻璃体及视网膜下腔注射技术成熟，载体进入靶细胞的效率较高；

5-采取单眼给药，一对眼球可互为对照，临床研究方便；

6-一次治疗长期有效，无需患者重复用药。

金唯科研发团队为JWK001设计了自主创新的多靶点基因表达框，增加覆盖单一靶点不敏感患者，提升药物疗效。同时，利用金唯科的专利技术，将JWK001的抗VEGF蛋白表达提高了约19倍。通过视网膜下注射，可持续高效表达VEGF中和蛋白。临床前研究显示，JWK001的起效剂量更低，安全性更好。

JWK001之外，金唯科延续“以临床需求为导向，罕见病与常见病同时布局、局部给药与全身给药同时布局”的开发策略，布局了眼科罕见疾病、全身性罕见疾病、眼科常见疾病和全身性常见疾病的丰富管线。

（金唯科管线分布）

同时，金唯科基于丰富的临床资源，在药物早期研发过程就引入临床团队深入参与，针对临床急需的病种开展早期的成药性和安全性研究，提升产品临床转化效率。

“IIT的研究一方面能够让患者有药可用，另一方面是推进临床产品的初步验证。”杨阳提到，目前金唯科正与华西医院临床团队共同推进IIT研究，获得4项IIT批件。JWK001已经提交了Pre-IND，年内将正式提交IND，JWK001也是国内首个采用两质粒系统工艺申报IND的AAV基因治疗项目。

从眼科疾病开始，金唯科还将不断提升AAV基因技术及CMC工艺，加速AAV基因药物的临床应用，实现AAV基因治疗药物的可及性，做患者用得起并治得好的基因药。