默沙东115亿美元的大收购，这个领域能否诞生下一个“K药”？

随着各家MNC发布2023年半年度财报，可以看到修美乐走下神坛，2023年H1的销售额缩水至75亿美金；与此同时K药登顶“药王”宝座，H1的销售额达到了惊人的120亿美金。

但专利悬崖的存在决定了医药界没有永远的药王。虽然K药到2028年才会面对专利到期的挑战，但默沙东并不会坐以待毙。

“我不再关注2028年K药的专利悬崖，而是正在考虑如何在未来十年持续增长。”默沙东首席执行官Rob Davis在2023年第一季度财报电话会上再次表达他的远景规划。

时间上，Rob Davis关注的是从现在一直到2033年默沙东的发展，彼时K药已经脱离专利保护达5年。空间上，Rob Davis着眼于除免疫肿瘤学外更广阔的治疗领域。

8月1日，默沙东在公布2023年H1财报时表示，已向FDA提交sotatercept（MK-7962）用于治疗肺动脉高压（PAH）的生物制品许可申请（BLA）。

默沙东的首席医疗官Eliav Barr表示，对公司临床阶段的PAH药物感到很兴奋。2021年9月，默沙东与Acceleron达成115亿美元的并购协议，获得了关键在研管线sotatercept和一款上市药物。sotatercept已经获得FDA授予的突破性疗法认定，值得一提的是，这也是FDA突破性疗法注册通道自2012年建立以来第一个获得该资格的PAH药物。此前sotatercept被Evaluate列为2023年有望获批的十大潜在重磅疗法之一，这些潜在重磅疗法中，Leqembi（阿尔茨海默病）、Syfovre（GA）、Arexvy（RSV）均已于今年获批。

Eliav Barr将sotatercept描述为一种“类 Keytruda”药物，并表示公司目前正在PAH疾病过程中的不同阶段对该药物进行测试。“当你拥有真正独一无二、与众不同的东西时，不成功便成仁。”

sotatercept这款重磅疗法能否带领PAH市场走进新的时代？这个时代又有哪些机会有待挖掘？

很少有新药研发项目能够像K药那样吸引全球关注的目光。

Keytruda最初用于治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌（NSCLC），但这只是个起点，由于K药的本质是抑制PD-1免疫点检查，因此只要是通过PD-L1企图躲过免疫细胞的癌症，都能够成为K药的潜在适应症，这也使得它适用的疾病越来越多。K药在美国FDA批准的适应症已经超过30项，而在中国区，截止2023年1月已经获批了10项适应症。

K药能够成为PD-1抑制剂龙头，最核心的原因是于2018年顺利赢下了其关键适应症NSCLC的一线疗法争夺战，在此之后K药才火力全开，2019-2021的三年又集中拿下了大量的新适应症。不难发现，对于处于同一赛道的新药项目，产品营收的增长与适应症的拓展往往呈现正相关。能够拿下怎样的适应症布局，将很大程度上影响一款药物的营收天花板。

有K药珠玉在前，被Barr描述为“类K药”的sotatercept虽然目前只进行针对PAH的临床试验，但显然默沙东的野心不会局限于PAH。

PAH是一种罕见、进行性且能够危及生命的心血管疾病，其临床表现为肺部小动脉增生性重塑和管腔逐渐狭窄。国际流行病学数据显示，成人PAH人群发病率约2.4百万人/年，患病率约15-30/百万。据估计，2021年全球约4000万例PAH患者，5年死亡率高达43%。目前，市场上现有的PAH疗法可通过促进肺血管扩张来缓解患者病情，但无法从根本上解决肺血管重塑的问题。

▲ 常用治疗PAH靶向药物

据估计，到2030年，全球肺动脉高压治疗市场预计将达到近 110 亿美元。Global Data心血管和新陈代谢疾病分析师Akash Patel表示，虽然与其他市场相比，PAH现有的市场规模可能不是很大，但目前还有一个巨大的缺口有待开发。“开发一种针对疾病发病机制并具有良好安全性的治疗方法，从长远来看有可能获得20多亿美元的市场份额，对于任何能够主导这一领域的制药公司来说，这都是一笔非常重要的收入。”

同时，虽然PAH市场规模并非巨大，但其他形式的肺部高压则不然，肺部高压与肺部疾病有关，而40岁以上的人群中有超过10% 人的患有肺部疾病。肺部高压是一种比PAH更严重的疾病，影响着数百万患者，可能是默沙东为sotatercept选择的下一个适应症领域。原则上，能够控制PAH中血管血管收缩的药物，可能会拓展应用至这些更常见也更有利可图的相关适应症。

▲ 治疗PAH的潜在新药（数据来源The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension）

目前针对PAH研究的重点是想要从根本上解决肺血管重塑的问题，靶向ACVR2A的药物是逆转肺血管重塑的潜在有效途径。Sotatercept是一款潜在“first-in-class”IIA型激活素受体（ActRIIA）融合蛋白，可选择性结合TGF-β超家族配体，恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，起到抑制细胞增殖、逆转血管重构和畅通血管的效果。

2022年10月，sotatercept用于PAH的III期STELLAR研究取得积极结果，达到主要终点和多个次要终点。今年2月，Wolfe Research的制药业分析师Timothy Anderson根据公司数据库和即将在ACC公布的数据估计，到2030年，sotatercept的销售额可能达到20亿美元。

PAH 试验的重点是改善接受治疗的患者在6分钟内步行的距离（6MWD）。

默沙东心血管全球临床开发副总裁Joerg Koglin认为，sotatercept能有效逆转疾病。在临床前研究中，接受治疗的患者血管基本上看起来与正常血管无异，Koglin 表示：“我个人从未见过这样从根源逆转肺血管重塑的情况。”

今年3月在美国心脏病学学院年度会议上发布的数据显示，sotatercept大大增加了患者在6分钟内行走的距离，且在 9 项次要终点中，8 项达到了显著性改善。治疗第24周时，sotatercept组患者的6分钟步行距离（6MWD）相较于基线增加了34.4米，而安慰剂组这一数值为1.0米，降低了他们病情恶化和死亡的风险，sotatercept的BLA就是基于III期STELLAR研究的积极结果。

目前靶向ActRIIA的药物管线虽然不多，但也有一些公司紧跟sotatercept步伐，在这片尚未热起来的蓝海提前谋划。

▲ 靶向ActRIIA药物管线

虽然目前来看sotatercept是研发进展最为快速的PAH药物，最有希望尽快获批。但毕竟一款药物针对的靶点有限，其他Biotech仍然有发展空间。

PDGFR、CSF1R和c-KIT激酶通路在PAH中驱动肺血管重构的炎症、增殖和纤维化中发挥关键作用。Seralutinib就是由Gossamer Bio研发的一种靶向PDGFRα/β的酪氨酸激酶抑制剂，旨在阻断导致PAH的炎症、增殖和纤维化。

5月9日，Gossamer在披露第一季度业绩的同时也宣布了重组计划。公司砍掉了所有其他临床和临床前项目，全力研发用于治疗肺动脉高压的主要候选药物seralutinib。Gossamer的联合创始人、首席执行官兼董事长Faheem Hasnain表示做出这样的重组决定非常困难，“但这也是将公司重点放在最具前景项目上，最大限度地发挥seralutinib潜力的必要步骤。”

7月22日，Gossamer Bio公司宣布已完成2.1亿美元融资，获得的资金将用于seralutinib的持续开发和商业化、资金周转和一般的企业用途。Gossamer正计划在今年第三季度启动一项关于seralutinib的关键III期临床试验。

除了传统的靶向药物外，其他创新的方法也正在研究用于治疗肺动脉高压。由于特定基因突变与遗传性PAH相关，并占所有PAH病例的6%至10%，基因疗法为直接纠正异常基因、恢复增殖和凋亡之间的平衡提供了一种有效方法。2022年7月，有研究表明Apela基因治疗可以抑制PAH大鼠肺小动脉血管重构，降低肺动脉压，apelinergic系统可能是预防和治疗PAH的潜在新靶点。

将干细胞技术和基因修饰两个重要部分结合起来，或成为探索PAH治疗的新方式。2022年6月，汉诺威医学院(MHH)的Hansmann教授和Ralf Hass教授运用了一种新的干细胞疗法，让一名患有重症肺动脉高压的患者接受了从人脐带间充质干细胞共五次治疗，首次成功地阻止了通常致命的肺动脉高压过程。

对微生物组的研究可能揭示肺动脉高压（PAH）中的新机制和治疗靶点。有研究表明PAH患者的微生物组表现出降低的α多样性，与三甲胺氧化物相关的物质在高危PAH患者中增加，而与抗炎代谢物相关的物种减少。根据这些数据，一项I期试验（NCT04884971）目前正在评估PAH患者中微生物组移植的安全性。

尽管在过去二十年中PAH的治疗已经取得了显著进展，但仍然未从根本上解决肺血管重塑的问题。除了目前已有的治疗方法外，靶向ActRIIA、酪氨酸激酶信号通路以及其他更新颖的方法，如靶向肺血管重塑的基因治疗，正在不同阶段的开发中。国内也有企业瞄准了这一亟待开发的领域，但大都是进行已上市药物的仿制，而忽视了自主研发。想要在未来潜力空间巨大的PAH市场中占据一席之地，开发创新性疗法不可忽视。

参考资料：

Jennifer L. Keen, Nadine Al-Naamani, Corey E. Ventetuolo; The Future of PAH Treatment. Advances in Pulmonary Hypertension 1 January 2023; 22 (1): 55–61

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