提供支持CB1（cannabinoid receptor-1，大麻素1型受体）在食欲调节和其他心脏代谢途径中发挥着重要作用，是治疗疼痛、炎症、肥胖症以及药物滥用的潜在药物靶点。
得益于今年减肥赛道火热，CB1重新回到了大众视野。8月10日，诺和诺德宣布以10.75亿美元收购Inversago，这一并购的中心显然就是Inversago的首发管线INV-202，一种具有治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病潜力的CB1抑制剂。
针对这一靶点，早前强生也投资过Bird Rock Bio，由该公司开发的namacizumab是全球首个也是唯一一个CB1负向变构调节抗体。
Skye Bioscience也是CB1这也赛道令人瞩目的biotech，它最近采取了一项战略举措，扩大公司的资源和技术，重点开发针对大麻素受体的治疗产品。
8月21日，Skye Bioscience以2000万美元收购了Bird Rock。同天Skye还宣布完成1700万美元融资，并表示这笔融资预计将使Skye的现金流持续到2024年，本轮融资由5AM Ventures, Versant Ventures 和另一家通过私募股权投资（PIPE）的投资人共同参与。
Skye专注于利用内源性大麻素系统（CB）开发潜力新型药物，通过靶向 CB1 来治疗青光眼和其他涉及纤维化、炎症和新陈代谢过程的重大疾病领域。Skye的药物开发是基于密西西比大学授予的SBI-100 和 SBI-200专利在所有领域的独家许可协议。
内源性大麻素受体的研究并非一个全新的课题，但安全性问题却一直限制着它的发展。早在2006年赛诺菲就获得了CB1拮抗剂减肥药rimonabant在欧洲地区的批准，然而之后的临床试验发现这种名为Acomplia的药物可能会导致患精神疾病的风险增加一倍，于是EMA于2009年撤回了批准。
在这之后，默克、辉瑞和其他药企也放弃了CB1管线的研发，Evaluate Pharma预测这类药物损失了140亿美元的市场。“默克停止开发内源性大麻素受体的原因是，试验中这些分子无一例外的会进入脑部，即使是非常少量的进入也会存在安全隐患。”默克前研发人员Heymsfield表示。
Skye希望能规避以前困扰CB1类药物的安全问题。
收购Bird Rock 获得的主要资产nimacimab，作为一种大分子抗体有别于其他小分子 CB1 抑制剂最大的特点是，它不容易穿过血脑屏障，即使在使用剂量远高于预期有效剂量的情况下也是如此，因此可以最大限度地降低焦虑、抑郁等精神副作用的风险。I期临床试验显示，nimacimab对认知功能不会产生影响，也未造成精神疾病风险增加。除此之外，nimacimab的多重优势还表现在与对照化合物相比，它能轻易抑制 CB1 信号传导，也没有发现与nimacimab有关的毒性，这些数据支持nimacimab安全有效地靶向外周 CB1 受体治疗疾病，而不会对中枢神经系统造成潜在影响。
“临床前和临床数据表明nimacimab具有良好的安全性和耐受性。”Bird Rock 首席执行官兼 Versant 合伙人Paul Grayson表示：“在临床中我们没有观察到对中枢神经系统产生影响，这是其他 CB1 抑制剂一直以来所面临的挑战。”
Skye 打算推进两个截然不同但为互补的针对CB1的II期药物。本次获得的资金将支持其CB1激动剂SBI-100的I期数据读取，和明年上半年针对青光眼的IIa期临床试验数据，以及nimacimab的II期临床试验。
“我们计划在未来两年内推进这两个药物的概念验证临床试验。”Skye首席执行官兼董事会主席Punit Dhillon表示：“SBI-100 眼科乳剂治疗青光眼的IIa期数据预计将于 2024 年上半年公布。我们还计划从2024年开始对nimacimab进行一系列 II 期研究，测试其在慢性肾病方面的潜力。”
▲ Skye管线布局
“内源性大麻素受体前景广阔。”此次融资的领投方 5AM Ventures 执行合伙人 Andy Schwab 表示：“我们认可Skye专注于青光眼的 CB1 激动剂技术的优点，并看到了与Bird Rock CB1负变构调节剂的契合点。”
nimacimab作为首个且唯一的 CB1 负变构调节剂，能够用于慢性肾脏疾病，肥胖和NASH等多种适应症，有可能成为CB1领域的领导者，在CB1药物存在空缺的市场上能够创造巨大的商业价值。
另一款在研药物SBI-100 OE是一种新型的四氢大麻酚前体药物(THC) ，是专利局部给药的CB1激动剂，用于治疗青光眼和高眼压。
青光眼可通过损害眼球后部的视神经细胞导致视力下降和失明，某些类型的青光眼是由于眼内液体排出不畅或分泌过多导致眼压升高，从而对视神经造成损伤。据青光眼研究组织称，全世界有 6000 多万人患有青光眼，是 60 岁及以上老年人失明的主要原因。
如今现有的疗法试图通过减少眼内液体分泌或增加排出来降低眼压。然而，据统计，近 40% 的患者对一线疗法没有反应，50% 的患者最终需要服用两种或两种以上的疗法来控制眼压，更重要的是，这些疗法都无法解决青光眼的根本问题，即负责视觉的细胞死亡。这为biotech开发新的、更有效的疗法创造了巨大的机会。
与已经商业化的药物相比，SBI-100 OE能更大程度、更持久地降低眼压。并且在多个动物模型中，THC已被证明能够保护神经元细胞免受损伤最终避免细胞死亡。THC在降低眼压的同时，还减少了与纤维化和炎症有关的生物标志物，支持多模式作用机制，能够拓展至更广阔的适应症。
目前Skye正在澳大利亚开展SBI-100 OE的I期临床研究，预计将于 2023 年第三季度报告初步数据。此外，公司正在准备SBI-100 OE的IIa期临床研究，以检验其对青光眼或高血压患者的疗效和安全性，预计将于第四季度初完成首例IIa期患者给药。
除了以上两条在研管线外，Skye还在探索SBI-200的潜在开发计划。SBI-200是大麻二酚 (CBD) 的一种专有衍生物，初步试验数据表明，SBI-200 具有潜在的镇痛、抗炎、抗纤维化、抗感染和抗癫痫活性，可能应用至多种适应症中。
“保持专注是最难的。” 谈到Skye目前面对的最大挑战，Punit Dhillon表示：“在内源性大麻素领域有很多机会，对于初创biotech来说，将一种药物拓展应用至多领域很容易被分散注意力，但如果网撒得太广，最终就会变成俗话说的‘百事通，无一精’。”公司创始人Punit Dhillon同时也是OncoSec Medical Inc. 的共同创始人、首席执行官兼董事，OneSec是一家开发治疗实体瘤免疫疗法的生物制药公司。在加入 OncoSec 之前，他曾在 Inovio 制药公司担任财务和运营副总裁。
CB1药物的开发可谓是历经波折，从2000年代初露头角到遭遇安全性问题药物失导致发展停滞，直到今年作为减肥药的新靶点重新收获关注。当然，之前对神经系统的副作用引发的担忧不无道理，CB1靶点无疑是有风险的，但同时也存在着巨大的机会。正如诺和诺德收购Inversago，大公司希望看到新机制、新靶点的药物，如何从危机与机遇并存的CB1领域找出商业化的空间并成功落地，仍需要如Skye等这样的公司继续探索。
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