当地时间10月10日，诺和诺德宣布，提前终止司美格鲁肽用于治疗2型糖尿病和慢性肾脏病的患者肾损害进展影响的III期临床试验FLOW。
这一决定的做出是基于独立数据监测委员会（DMC）的意见。该委员会的结论是，中期分析的结果符合某些预先规定的标准，为提前停止试验以提高疗效。
为了保护试验的完整性，诺和诺德在试验完成前将对结果保持盲态。FLOW实验预计将在2024年上半年读出结果。
这是2023年度诺和诺德第4次公布司美格鲁肽的临床进展。从马斯克带货的“减肥神药”，到“一箭双雕”、“一箭三雕”适应症试验的优效结果，诺和诺德将GLP-1药物卷出了新高度。
司美格鲁肽（索马鲁肽，Semaglutide），为胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。胰高血糖素-1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，它在与受体GLP-1R结合后，将刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖。
在2型糖尿病患者中，正是因为GLP-1的分泌水平会显著下降，在极大程度上导致了血糖不受控制。同时可以延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，减少胃排空、增加饱腹感，以此降低血糖。
2017年，在利拉鲁肽的基础之上，诺和诺德改进研制出索马鲁肽，后改名为司美格鲁肽。在降糖和减重效果“头对头”研究中，司美格鲁肽大败度拉糖肽，成为“史上最好的糖尿病药物”。2019年上半年，司美格鲁肽的营收就达到了5.62亿美元。2021年4月，司美格鲁肽注射液在中国获批，用于2型糖尿病治疗。
2021年6月，FDA批准Wegovy上市，用于慢性体重管理，适用于伴有至少一种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）及相关合并症成人，每周1次皮下注射2.4mg。从这时起，司美格鲁肽凭借肥胖适应症爆火，2022年销售额高达108.82亿美元。目前已在美国、欧洲、加拿大、日本等50多个国家及地区获批上市。
在席卷全球减重市场后，诺和诺德持续拓展司美格鲁肽的适应症临床研究。
首先瞄准的是心衰预防与治疗
HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）占心力衰竭病例的一半，给患者带来疲劳、呼吸困难和体力有限的负担。大多数HFpEF患者 (80%) 超重或肥胖，从而加剧症状并降低生活质量。
在今年8月的披露中，III期SELECT试验达到了主要终点，每周2.4mg司美格鲁肽可有效减轻HFpEF肥胖成人的心力衰竭症状、改善运动功能并促进体重减轻，可将超重或肥胖成人的主要不良心血管事件风险降低20%。该试验招募了17604名年龄45岁及以上，患有超重或肥胖，合并心血管疾病，而无糖尿病史的成年人，对他们进行了长达5年的随访。
体重方面司美格鲁肽组减轻了13.3%，安慰剂减轻了2.6%。与研究开始时相比，Wegovy组患者在6分钟内能够多走21米，安慰剂组的这一数字为1.2米。研究过程中，Wegovy组有1名患者因心力衰竭而住院或紧急就诊，且评估心力衰竭症状的问卷调查中评分有所改善，安慰剂组则为12人。
根据这一结果，诺和诺德预计于年内在美国和欧盟提交2.4 mg司美格鲁肽（Wegovy）标签适应症扩展申请的监管批准。这将大幅增加司美格鲁肽的潜在患者群体。
第二项适应症拓展为慢性肾脏病（CKD），即为此次提前终止的III期临床试验FLOW。
FLOW是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照的优效性试验，于2019年启动。试验内容为比较司美格鲁肽1.0mg和安慰剂作为标准护理的辅助治疗，以预防2型糖尿病和慢性肾脏病患者的肾功能损害进展和肾脏和心血管死亡率风险。
FLOW试验共入组3534例患者，在28个国家的400多个研究地点进行。复合主要终点包括eGFR持续降低幅度超过50%、至eGFR持续小于15ml/min/1.73m2的时间、至透析或肾移植的时间、因肾病或心血管疾病死亡率。
第三项适应症拓展为神经退行性疾病，2021年已进入阿尔兹海默病的III期开发。
GLP-1除了是调控血糖的肠促胰岛素激素，也是一种已确认的神经递质，其受体在大脑的许多区域皆有表达，因此在缓解神经退行性疾病有所发现。
一项动物研究显示，给予GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白（Aβ），并防止tau蛋白累积。对GLP-1活性的调节也能增加帕金森病小鼠模型体内的多巴胺（dopamine）水平。
诺和诺德自2021年起启动了两项检视司美格鲁肽是否能缓解早期阿尔茨海默病患者症状的大型III期试验。两项试验各预计招募1840位患者，随机分配口服一天一次的司美格鲁肽（剂量逐渐增加至14 mg）或安慰剂达173周。初步试验结果预计于2025年9月产生。
第四项适应症拓展为非酒精性脂肪型肝炎（NASH）
研究显示，NASH患病率的增加与人口老龄化以及代谢综合征的发病率增加有关，其中代谢综合征的发病率与肥胖和2型糖尿病的流行增加有关。
司美格鲁肽在NASH适应症上已被FDA授予突破性疗法认定，在中国被纳入突破性治疗品种，目前处于临床III期。2021年7月，诺和诺德已在中国启动司美格鲁肽用于非肝硬化性NASH的III期国际多中心临床试验。
II期临床中，司美格鲁肽已获得积极结果。与安慰剂相比，在不加剧肝脏纤维化的情况下，司美格鲁肽单药治疗可显著消除患者的NASH组织学症状。
在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除。在改善患者肝纤维化方面，司美格鲁肽也表现出为患者提供临床获益的趋势，与安慰剂相比，更少的NASH患者肝纤维化出现进展。在接受最高剂量司美格鲁肽治疗的患者中，5.8%患者肝纤维化出现进展。
另外，5月发布的一项研究发现，司美格鲁肽或有提升免疫力，提升抗癌能力的潜在疗效。
在这项包含20位肥胖患者的小型试验当中，与非肥胖的试验对照组相比，肥胖患者体内的NK细胞数量以及产生介导毒杀作用的细胞因子（如干扰素IFN-γ）水平明显不足。
但在肥胖患者接受长达6个月，每周一次司美格鲁肽的治疗后，除了产生预期的体重下降、血糖获控制等积极效果外，患者体内NK细胞的代谢功能获得恢复，其所生产的IFN-γ与颗粒酶B（可诱导肿瘤细胞凋亡）水平亦显著增加。且这一水平改变与患者体重降低的比例没有明显相关。自患者体内分离出的NK细胞对抗癌细胞能力相比治疗前提高了一倍。
今年3月，口服司美格鲁肽在治疗2型糖尿病的III期临床试验PINOEER PLUS 数据达到了主要终点，在治疗第52周时，25mg和50mg剂量的口服司美格鲁肽对糖化血红蛋白（HbA1c）的降低效果显著优于此前已获批的14mg剂量，减重效果也同样显著优于14mg剂量。
5月，诺和诺德公布口服50mg司美格鲁肽在III期临床试验OASIS 1的主要结果。在667名患有一种或多种合并症的肥胖或超重成人中，结合生活方式干预，每日一次口服50mg Wegovy的患者体重下降了15.1%，安慰剂组患者体重下降了2.4%。诺和诺德评估治疗效果表示，如果所有参与者都坚持治疗，体重减轻将达到17.4%。
诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请司美格鲁肽25mg和50mg口服片剂的监管批准。截止目前，司美格鲁肽口服剂型尚未在任何国家和地区获批减重适应症。
控糖适应症方面，早在2019年口服司美格鲁肽（Rybelsus）就已获FDA批准上市，成为全球首款口服GLP-1RA。
口服剂型是将司美格鲁肽与SNAC小分子吸收增强剂一起构成的口服配方，以使得司美格鲁肽可在胃部被吸收。同时SNAC在胃部的溶解能够在局部提高环境的pH值，提高司美格鲁肽的溶解度，且防止司美格鲁肽被胃中的肽酶降解。
3月，欧洲药品管理局官方声明，诺和诺德的司美格鲁肽降糖针Ozempic将面临较长时间的供应短缺，预计这种短缺将持续一整年。虽然对司美格鲁肽的的供应将继续增加，但不确定何时才能满足市场需求。EMA还补充要求，医疗机构应当优先为糖尿病患者供应Ozempic，而非肥胖患者。
此时，虽然减肥针Wegovy版本尚未尚未在欧洲大范围地区推出，但鉴于美国市场的旺盛需求、将可能挤占欧洲供应量，Ozempic在欧洲也将出现严重短缺。司美格鲁肽的火爆，甚至拉动了诺和诺德的早期减重药利拉鲁肽（Saxenda）销量，处于供不应求状态。
7月，司美格鲁肽减肥针Wegovy登陆欧洲最大的药品市场德国，9月正式登陆英国.Wegovy火爆程度，让诺和诺德在公告标题上特别强调英国的首发“受控且有限”。英国在线药房Simple透露，有超过5万人在线预约Wegovy。
“减肥神药”的疯狂蔓延到了美股。8月8日，司美格鲁肽心衰预防与治疗的公告再次引起震动，诺和诺德股价大涨17%，盘中一度涨超19%。9月1日，诺和诺德（Novo Nordisk）收盘市值超越法国奢侈品巨头LVMH，一举成为欧洲市值最高的上市公司。
诺和诺德2023年上半年财报显示，糖尿病和肥胖护理领域的销售额达到990亿丹麦克朗（约人民币1030亿元），同比增长了36%，其中肥胖护理领域增长达158%。
9月22日，FDA官网更新药品说明书信息，认为司美格鲁肽（Ozempic）可能具有一种新的潜在副作用——肠梗阻。
10月5日，美国医学会杂志（JAMA)发表研究，指出司美格鲁肽等GLP-1类药物可能会增加使用者患严重胃肠道疾病的风险。这一研究来自不列颠哥伦比亚大学，对一个包含1600万患者信息的诊断与处方数据库进行了分析，最终选取了5400多条有效记录。
研究结果表明，与另一类减肥药安非他酮/纳曲酮的严重副作用发生率相比，使用GLP-1类减肥药出现胃麻痹的相关风险增加近4倍，胰腺炎风险增加9倍，肠梗阻风险则增加了4倍。具体而言，每1000名患者中近10人在服用司美格鲁肽时出现胃轻瘫，每1000名患者中约有5人出现胰腺炎。
于此同时，关于服用司美格鲁肽后缺乏食欲、疗效对比的讨论已成为2023年经久不衰的社交话题，这象征着司美格鲁肽所刮起的减肥风暴。正面评价认为，全球减肥药市场的爆发带来了全世界范围内对于“肥胖是一种需要长期管理的疾病”的观念更新。反面评价则认为，司美格鲁肽销量飞速的增长，带来了药物滥用、副作用等的风险。
不过，“神药”已来，GLP-1药物管线内卷之风也已席卷全球。
2023年，司美格鲁肽是否能成为新一代药王？下一代“神药”又在何方？
渝公网安备 50011202502165号
