美国时间12月13日，Vertex Pharmaceuticals（以下简称Vertex）股价一天暴涨13%，市值超1000亿美元，药企千亿美元俱乐部再添新成员。
Vertex市值的飙升主要得益于其VX-548慢性疼痛药物获得了较好的临床数据。
镇痛药一直是一个热门赛道，有广泛的需求和巨大的市场潜力，并且受到政府重视。为人熟知的阿片类镇痛药物暴露出许多问题，使得非阿片类镇痛靶点受到重视和发展。VX-548的积极结果，为新型镇痛药带来了希望的曙光。
镇痛一直以来都是一个热门赛道，据Mordor Intelligence2023年的市场研究报告，2023年全球疼痛管理市场的规模预计为754亿美元，预计到2028年将达到900亿美元。
所谓痛觉，是指身体组织受到实际或者潜在破坏所产生的感觉，并且其常常伴有不愉快的情绪或身体症状，它是机体的一种自我保护机制，也是临床上的常见症状之一。对于镇痛，面临广泛的临床需求。
另一方面，尽管有着多种疼痛管理的药物和治疗方法，但仍有许多患者的疼痛没有得到有效缓解。因此，对于更有效、更安全的疼痛治疗方法，患者需求迫切，因而颇具市场潜力，特别是创新疗法和新型药物，都有机会占领市场。同时，政府对于慢性疼痛和镇痛药物滥用问题的关注，也使得该赛道颇受重视。
这里所说的镇痛药，特指对中枢神经系统中痛觉传导通路有着针对性的作用效果，从而起到缓解疼痛效果的药物。也就是说，这类药物必须是作用于中枢神经系统中的靶点，而非“直接解决或缓解导致疼痛产生的病因”的药物，或是以麻醉药为代表的“非选择性地全面抑制了中枢神经系统活动”的药物。
阿片类药物是中度和重度疼痛的主流缓解药物，它的核心作用机制是通过与阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知，对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体以及伤害感受性阿片类肽受体（NOP）等，这些都是临床上缓解中重度疼痛最常用的镇痛靶点。
另一方面，人体内并不仅仅只有痛觉传导通路上存在着阿片受体，在中枢神经系统中的其他部位也存在着阿片受体，因此在使用阿片类药物后会同时激动其他部位的阿片受体，从而产生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成瘾。尤其因为成瘾性的关系，使其被重点管控，基数众多的神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，他们的临床需求并不能得到满足。此外，阿片类药物的耐受性也是一个问题，长期使用需要增加剂量。
美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出，滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失，约占当年国内生产总值的7%。《柳叶刀》杂志曾预测，伴随着甲苯噻嗪和阿片类药物混用的兴起，如果不采取新措施，从2020年到2029年累计将有约122万美国人死于过量服用阿片类药物。
虽然阿片类药物镇痛效果极佳，但暴露出的诸多问题也使得临床上对于非成瘾性、特定性、更少副作用以及更长效的新型镇痛的需求非常强烈。在巨大的市场吸引之下，很多制药公司正在积极开发新一代的镇痛药产品。
Nav1.8抑制剂VX-548到达主要终点，关键试验即将展开。
研究发现，疼痛信号传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(Nav)，抑制异常的钠离子通道活动、开发Nav抑制剂有助于疼痛的治疗、缓解。Nav家族存在9种亚型，除Nav1.8与Nav1.9仅分布于外周神经元中外，其他亚型均广泛分布于交感神经元、心肌细胞、骨骼肌、中枢神经系统等，抑制这些亚型会导致一些副作用。
正因为不参与中枢神经相关活动，所以他们不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。因此，目前的研究主要针对Nav1.8和Nav1.9钠通道蛋白展开。
美国时间12月13日，Vertex宣布其选择性NaV1.8抑制剂VX-548治疗疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者的2期剂量范围研究获得积极结果。
该研究的主要终点是使用标准疼痛评估数字疼痛评级量表（NPRS）评估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛强度的基线变化。临床试验将患者随机分为四个治疗组：VX-548每天69毫克（高剂量）、46毫克（中剂量）、23毫克（低剂量），和普瑞巴林（Pregabalin）参考组100毫克，每天三次（TID），持续12周。
VX-548临床试验数据，图片源于企业官网
数据显示，从用药的第一周开始，所有VX-548剂量组患者的平均疼痛较基线持续减轻，疼痛持续减轻直至第5周，并在整个治疗期间保持镇痛效果，此外，所有VX-548治疗组均显示疼痛较基线有统计学和临床意义的减轻。高、中和低剂量下在第12周NPRS平均变化分别为-2.26、-2.11和-2.18。同时，第12周活性对照药物普瑞巴林组的NPRS较基线的平均变化则为-2.09。
次要终点和其他终点分析也支持该试验的主要终点结果。在响应者分析中，与基线相比，所有剂量组中有超过30%接受VX-548治疗患者实现了超过50%的NPRS值的减少，中剂量和高剂量组中有超过20%的患者在第12周NPRS每周平均比基线减少了超70%。在普瑞巴林参考组中，与基线相比，有22%的患者在第12周时NPRS每周平均值降低超50%，有10%的患者降低超70%。
在长达12周的治疗中，VX-548通常具有良好的耐受性。大多数不良事件为轻度或中度，未发生与VX-548相关的严重不良事件。在接受VX-548治疗的患者中，相关不良事件发生率为14.5%，而在接受普瑞巴林治疗的患者中为27.8%。
Vertex计划与监管机构讨论后将VX-548推进至关键试验。
目前，Vertex启动了VX-548在外周神经性疼痛中的第二次2期临床试验，这项试验将评估VX-548对于腰骶神经根病（LSR）患者的作用，LSR是由腰椎区域神经根受损或损伤引起的疼痛。此外，VX-548治疗急性疼痛的3期临床试验结果将于2024年第一季度公布。
当下，最有效的镇痛药还是阿片类药物，可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格，导致临床上存在明显的需求缺口，如果VX-548能够证明有路径去填补这一空缺，无疑将大大提振对于新型镇痛药物研发的信心。
今年8月，VX-548就曾登上过《新英格兰医学杂志》，显示对Nav1.8具有高度选择性（3万倍）。
饶毅教授对此给出了高度评价：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”
之所以能给出如此高的评价，在于过去几十年研究非阿片类镇痛药的过程中，始终难以突破的安全性这个节点，而安全性的关键又在于选择性。
以镇痛药物研发的主流靶点离子通道为例，痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道为何不能成药？核心问题在于每种离子通道存在多种亚型，不同亚型之间分布与功能各异，可结构相似度又极高，要针对研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难度极大。
多年以来，研究已经证实通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，来阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的技术路径，也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却苦于没有一款基于该机制研发出的药物。
VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，并选择性产生抑制效应，安全性方面表现良好，在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。为未来开发基于离子通道的高选择性镇痛药物夯实了信心，也一扫之前VX-150和辉瑞的PF-04531083止步于临床2期的阴霾。
目前，也有一些其他新型镇痛药物上市，都很注重安全性。如爱尔兰Elan公司研制的N-型钙通道阻滞剂齐考诺肽（Ziconotide），因其给药途径也称为鞘内齐考诺肽，是一种用于缓解严重和慢性疼痛的非典型镇痛剂。它的生物体来源为一种锥形海蜗牛体内的芋螺毒素肽，能够通过与N-型钙离子通道结合，抑制大脑和脊髓中的促伤害性神经化学物质，如谷氨酸、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和P物质的释放，从而产生镇痛作用。
今年9月，诺华引进的依瑞奈尤单抗注射液安默唯正式获批上市，这是国内首个批准的靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）受体的全人源单抗，用于预防成人偏头痛。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩，CGRP从颅内血管周围的三叉神经纤维中释放出来，与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，表现为剧烈疼痛。依瑞奈尤单抗通过阻断CGRP与CGRP受体的结合，阻断疼痛传导，进而预防性治疗偏头痛。
针对CGRP，国外研发热度较高，诺华、默沙东、礼来和辉瑞都有布局，国内仅有君实生物的JS010进入1期临床阶段。
对于临床来说，没有成瘾作用的高效镇痛药是长期存在的需求，Nav1.8等新靶点的突破，或将帮助我们打开这扇尘封已久的大门。
据智研咨询的数据，中国麻醉镇痛类药物的市场规模已从 2016年的 197.5亿元增长至 2022年的303.4亿元，麻醉药和镇痛药是其中最重要的两个细分领域，合计占据整个市场的80%以上。
面对这样一条赛道，国内药企显然不会放过。
12月初，海思科药业发布公告，自主研发的神经病理性疼痛治疗药物HSK36357 IND获得受理，之前其神经痛新药HSK16149胶囊新适应症申报上市并获得受理。HSK16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药，该药用于糖尿病周围神经痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛。
今年6月的美国糖尿病协会（ADA）科学大会上，海思科公布了HSK16149在中国DPNP患者中有效性和安全性的多中心临床研究，取得了积极的结果，有望成为国内首个获批用于DPNP的治疗药物。
除了新型镇痛药，对于阿片类药物的改进也是创新的一个方向。海思科的HSK-21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，因其作用于外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险较低，避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等不良反应发生率很低。
对于Nav1.8抑制剂的研发，国内也有不少企业布局。
如恒瑞医药的HRS-4800启动一项2期临床，用于阻生齿拔除术后镇痛的研究；上海济煜的JMKX000623，于2022年3月获批临床，同年5月，济民可信旗下子公司上海济煜与ORION达成合作，ORION获得该药大中华区以外的开发、生产及商业化权利，首付款超1亿元；海博为药业的HBW-004285也于今年4月在国内获批临床。
广州费米子科技与健康元药业于今年11月签署协议，将其自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，目前已获得5项POC验证临床数据。今年10月，FZ008-145已向CDE递交IND申请。其他包括明慧医药、彭济凯丰也处于临床前阶段。
此外，神经生长因子抗体（NGF）抑制剂单克隆抗体也是一个布局方向。
研究发现注射神经生长因子受体（NGF）会引起非炎性、持久的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，同时在多种神经病理性疼痛的动物模型神经系统中均出现NGF水平增高的现象。因此开发出的单克隆NGF抗体可以通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥镇痛作用。
之前，辉瑞的Tanezumab、强生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性问题而终止，不过国内一些药企并未就此放弃。
达石药业的DS002是国内首款靶向NGF的单克隆抗体药物，在公布的1期临床试验结果中显示其有良好的安全性。未名医药的SMR7694于2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。泰诺麦博生物的TNM009于今年4月获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛），在临床前体内药效研究中也表现出良好的镇痛效果和安全性。
目前，全球中度及重度疼痛还是以阿片类药物为主，这些药物普遍存在安全性和耐受性问题，临床和市场都在期待新药的加入。2024年第一季度，VX548将有3个关于急性疼痛的临床3期将公布，如能取得优异结果，镇痛药市场或将迎来大变局。
参考资料：
https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment
https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof
https://mp.weixin.qq.com/s/jOR90PvSVN4UhlhRV7OzIg
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