提供支持2021年11月，基因测序公司Biomodal（原名：Cambridge Epigenetix，CEGX）宣布完成8800万美元的D轮融资，所得资金将用于其专有的遗传和表观遗传测序技术商业化。该轮融资由新加坡投资公司淡马锡（Temasek）领投，包括对冲基金Third Point在内的新投资者和现有投资者谷歌风投（GV）、New Science Ventures、Ahren Innovation Capital 以及红杉资本参投。
Biomodal是一家致力于开发DNA甲基化测序工具的创新企业，希望像DNA测序一样实现对DNA甲基化修饰的单碱基读取，同时通过表观遗传检测技术探索并确定衰老生物标志物，以更好地了解衰老，并揭示DNA甲基化在与年龄相关的疾病中的作用机制，最终确定疾病的潜在靶点和治疗方法。
Biomodal自成立以来就吸引了多家知名投资机构的支持，平均每两年完成一个轮次融资，目前共完成了5轮融资，融资总额超1.5亿美元。其中，在2016年的B轮融资、2018年的C轮融资以及2021年的D轮融资中都有GV押注的身影。
获得众多资金支持后，Biomodal于2022年6月推出了一款DNA测序产品“Duet多组学解决方案+modC（duet multiomics solution +modC）”，该产品能与现有的测序仪兼容，可通过单一工作流程从DNA样本中同时获取完整的遗传和表观遗传甲基化信息。
成立至今，Biomodal实现了技术、人才、资金的落地转化，目前正在从DNA测序赛道跨越到火爆的抗衰领域。这家基因测序企业入局竞争激烈的衰老生物标志物检测赛道的“底气”是什么？又如何赢得资本和市场的青睐？本文将从团队、产品、技术等方面分析其备受瞩目的原因。
Biomodal成立于2012年，最初由英国剑桥大学Shankar Balasubramanian实验室孵化，是该实验室的氧化亚硫酸盐测序等表观遗传测序技术实现商业化的孵化企业，其联合创始人为剑桥大学药物化学系教授、剑桥癌症研究所高级组长Shankar Balasubramanian和技术企业家Bobby Yerramilli-Rao博士。
Shankar Balasubramanian是一位科学家兼创业家，被称为DNA测序领域先驱。因其多年来对医学和科学的突出贡献，获得了诸多荣誉，例如英国女王新年荣誉奖、皇家学会皇家奖章、2020年千禧年科技奖以及2022年生命科学突破奖等。
而Shankar Balasubramanian的创业故事始于1998年。
创立第一家公司前，Shankar Balasubramanian一直在剑桥大学专注于核酸领域的研究。1997年，Shankar Balasubramanian和他的同事David Klenerman博士在剑桥的Panton Arms中畅谈新一代DNA测序技术的构想。这一次谈话成为实验性测序仪公司Solexa创立的前提。一年后，他们创立了Solexa并于2006年推出第一代Solexa测序仪（GA1），同年Solexa登陆纳斯达克。
2007年，Solexa被Illumina以6亿美元收购，其边合成边测序技术（SBS）成为Illumina测序仪的基础。此次收购也成为Illumina进军测序仪领域的转折点，奠定了其在测序市场的主导地位，2018年估值显示公司总市场份额价值接近400亿美元。据不完全统计，Illumina/Solexa测序服务了全球约90%的DNA和RNA测序需求。
Solexa“一战成名”后，Shankar Balasubramanian继续深耕DNA测序领域，希望能够开发出定量分析表观遗传标记5-甲基胞嘧啶（5hmC）和 5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、并通过DNA测序对修饰进行解码的新一代测序仪。基于此，2012年3月，Shankar Balasubramanian和Bobby Yerramilli-Rao共同创立了Biomodal，以期再创“Solexa”式的成功，研发出全新的表观遗传测序技术。
Biomodal成立后，Shankar Balasubramanian和Bobby Yerramilli-Rao组建了一支多学科背景团队，包括首席执行官Peter Fromen、首席财务官Fiona Stewart、董事会主席Gail Marcus以及巴布拉汉姆研究所（Babraham Institute）表观遗传学项目负责人Wolf Reik等人。
其中，Peter Fromen为Biomodal在2022年新任命的首席执行官。Peter Fromen是一位具有丰富经验的从业者，在加入Biomodal前，他曾在测序公司PacBio和Illumina担任首席商务官、市场开发和企业销售等职位。在Illumina任职期间，他在推出公司的HiSeq X Ten 测序系统方面发挥了主导作用。
此外，Biomodal在2023年新任命了一位董事会成员Omead Ostadan和一位科学委员会成员卢煜明教授。其中，Omead Ostadan在生命科学领域拥有25年从业经验，曾在Applied Biosystems、Solexa、Illumina和Seer等公司担任各种高管职务。而卢煜明教授则是中国科学院生命科学和医学学部院士，被称为无创DNA产前检测（NIPT）之父和液体活检先驱。
众所周知，DNA由存储在遗传和表观遗传碱基中的分子信息组成，二者都是影响生物系统发挥功能所需蛋白质的合成重要因素。
不过，表观遗传信息不仅仅影响蛋白质合成，还可以根据行为或环境的变化调节基因表达，并在发育、衰老以及疾病等许多生物过程中发挥关键作用。值得一提的是，DNA甲基化是一种常见的表观遗传学现象，已有研究显示，DNA的低甲基化与细胞衰老率成正比，是一种随着衰老而程序化积累突变的机制以及检测衰老的生物标志1。此外，个体基因序列的变异与DNA甲基化变异有关，而DNA甲基化的变异可以在功能上决定疾病的易感性。
因此，检测遗传和表观遗传信息对于分析阐明细胞生长和衰老过程、了解基因变异/突变如何在神经退行性等与年龄相关的疾病中发挥作用至关重要。
然而，当前的高通量DNA测序技术仍存在局限性，大多数测序方法要么仅涉及遗传信息，要么仅涉及表观遗传信息，难以同时捕获两方面的完整信息。此外，A（腺嘌呤）、T（胸腺嘧啶）、G（鸟嘌呤）、C（胞嘧啶）是组成DNA的四种规范碱基，但是目前广泛用于检测表观遗传DNA碱基的方法无法捕获常见的C到T突变或区分最常见的5mC和5hmC，而C到T的变化恰好是迄今为止哺乳动物基因组和癌症中最常见的突变2。并且高通量DNA测序是一项成本极高的过程，对单个样本的遗传和表观遗传信息进行测序需花费大量的时间和资源。
Biomodal给出了以上问题的解决方法。
2023年2月，Biomodal研究团队在nature上发表了一篇论文，称其开发出一种新的测序技术，能够通过单一的工作流程同时获取准确且定相的遗传和表观遗传信息，目前这一技术已用于duet multiomics solution +modC中2。
duet multiomics solution +modC产品示例
图源：Biomodal官网
duet multiomics solution +modC是一种全基因组测序技术，可通过单个10ng的低输入量样本在单个流程中对A、C、G、T四种标准碱基和修饰的胞嘧啶（modC）进行分阶段测序，一次最多可解码16个信息状态，这意味着单次运行中能够读取所有四种遗传状态和多种表观遗传状态，即同时检测样本中的遗传和表观遗传信息。
值得注意的是，该检测方法只使用酶来处理DNA样本，无需复杂的化学处理，可以避免亚硫酸氢盐处理后的DNA降解并防止基因组覆盖度的偏倚。
同时，该检测方法使用双碱基编码机制以及与解码软件相结合提供碱基的数字读数，在数据分析过程中，当原始链和复制链上的碱基同时解码时，它会给出一个定相（phased）的数字读数以解释它们之间因意外碱基配对产生的错误，从而从本质上抑制PCR（聚合酶链反应）或测序错误，提高基因测序和变异检出的准确性。
数据可以佐证，Phred质量分数是DNA测序数据中用来评估碱基质量的一种标准化表示方法，质量分数越高表示错误率越低。例如Q40的碱基错误率约为1/10,000，数据可靠性极高。研究数据显示，duet multiomics solution +modC的Phred达到Q40，这表示碱基检出数据具有非常高的可靠性。
此外，duet multiomics solution +modC是一种端到端全流程检测技术，其产品套件中包含预测序工作流程和测序后分析软件模块，可与现有测序平台无缝集成，因此客户可将该技术无缝集成到现有的工作流程中，无需购买新的设备和生物信息学工具。
根据剑桥大学官网公布的信息，截至2020年，Biomodal年营业额为460万英镑（约合582万美元），目前公司专注于表观遗传生物标志物研发项目3。
Biomodal官网也显示，随着抗衰领域逐渐升温并成为市场和资本关注的热点，公司未来重点关注衰老检测领域，利用现有的测序技术探索并确定衰老生物标志物，以更好地了解与年龄相关的疾病，其中，揭示DNA甲基化在常见的神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）中的作用成为当前研发重点。
为此，该基因检测公司也将名称从“Cambridge Epigenetix”改为“Biomodal”，并在改名当天宣布推出duet multiomics solution +modC，该产品具备同时检测遗传和表观遗传信息的技术及其多年来的优势积累成为Biomodal进军衰老领域的“底气”。
近年来，科技巨头、世界首富纷纷扎堆投资抗衰领域，以期找到“延年益寿”的办法。但衰老是一个复杂的生理过程，各种关于衰老生物标志物的指标可能会随时波动发生变化。目前许多研究者都在努力寻找有效的方法量化衰老，希望筛选出能够明确反映衰老及其调控过程的衰老生物标志物，最终根据其测试针对衰老的干预策略。
在此情况下，新一代测序、蛋白质组学、代谢组学等高通量技术的发展为研究者理解衰老机制提供了新的机会。这些技术允许识别不同的衰老特征，并在已知生物标志物显著增加的早期阶段揭示与年龄有关的变化。
例如，“表观遗传时钟之父”Steve Horvath教授基于甲基化随年龄变化的机制开发出第一代表观遗传时钟Horvath Clock，该时钟所用测序技术和DNA甲基化数据集来自Illumina 27K/450K阵列平台。提供衰老健康检测的精准医疗服务机构Human Longevity Inc.使用Illumina的HiSeq X Ten测序平台分析研究了2万多人的基因组序列，在此基础上推出了一套可综合检测个体整体衰老健康水平的产品——Health Nucleus。
尽管目前尚未有任何一种衰老生物标志物获得美国监管机构批准用于临床应用，并且如何以高通量的方式对基因组进行衰老相关研究并将其落地转化仍是一个挑战。不过，未来随着测序技术的不断更新，衰老检测领域也将迎来新的发展。
参考资料：
1. https://www.novopro.cn/articles/201410291124.html
2. Füllgrabe, J., Gosal, W.S., Creed, P. et al. Simultaneous sequencing of genetic and epigenetic bases in DNA. Nat Biotechnol 41, 1457–1464 (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01652-0
3. https://www.ch.cam.ac.uk/collaboration-and-impact/cambridge-epigenetix-0
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