2024年1月30日，Vertex宣布第二代高选择性Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛Ⅲ期临床试验取得积极成果。Ⅲ期项目包括两项随机、双盲、安慰剂对照的关键试验，包括腹壁整形术 (abdominoplasty) 和拇囊炎切除术(bunionectomy)手术后；以及一项单臂安全性和有效性研究，该研究招募了患有各种手术和非手术疼痛状况的患者。
试验数据显示，在患者接受腹壁整形术(abdominoplasty) 和拇囊炎切除术 (bunionectomy) 的后48小时内，与安慰剂相比，显著降低两种手术后患者的疼痛。单臂研究结果显示，VX-548对各种手术和非手术疼痛状况有效，持续时间长达14天。VX-548在所有三项研究中均显示出安全性且良好的耐受性。
基于这些积极数据，Vertex计划在今年年中之前向FDA递交VX-548的新药申请（NDA），目标适应症是缓解中度至重度急性疼痛。根据披露，VX-548用于治疗急性疼痛的适应症已获得FDA快速通道资格与突破性疗法认定，乐观的话，预计VX-548将在今年内获批上市，成为全球首款Nav1.8抑制剂药物，打破二十年来非阿片类急性疼痛药物的空白。
华尔街分析师们对VX-548抱有极高的期待。Leerink Partners分析师表示，投资界严重低估了VX-548的潜力，在他看来，当前的疼痛市场与两年前的肥胖市场有着相似之处，他预计VX-548到2030年VX-548的年销售额可能会达到51亿美元。
受VX-548公布Ⅲ期结果影响，Vertex股价上涨了2.35%。
Ⅲ期试验结果：达到NPRS、SPID48主要终点，未达到关键次要终点
Vertex设定的Ⅲ期临床试验主要终点为，相较于安慰剂，在腹壁整形术和拇囊炎切除术后NPRS、SPID48的明显改善，关键次要终点一为优效于HB/APAP等阿片类镇痛药，关键次要终点二是有意义的疼痛缓解时间。
首先是在腹壁整形术后的关键试验数据。结果显示，与安慰剂相比，腹壁整形术后48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）显著降低，到达试验主要终点。相比于基线水平，所有剂量的VX-548治疗在数字疼痛评定量表(NPRS)评估的每日疼痛强度每周平均值这一主要终点上均显示出具有统计学意义和临床重要性的降低：与安慰剂之间 SPID48 LS 平均差异为48.4（95% CI：33.6,63.1;P<0.0001）。
未能达到优效于HB/APAP的关键次要终点一，VX-548与安慰剂之间的SPID48 LS平均差异为6.6（95%CI：-5.4,18.7;P=0.2781）。
在关键次要终点二上，与安慰剂相比，NPRS较基线降低≥2分。在两项关键试验研究中，安慰剂组有意义疼痛缓解的中位时间为8小时，而在腹壁整形术后缩短至2小时（P<0.0001），见效显著变快。
其次是在拇囊炎切除术后的数据。结果显示，与安慰剂相比，拇囊炎切除术后48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）显著降低，到达试验主要终点。相比于基线水平，所有剂量的VX-548治疗在数字疼痛评定量表(NPRS)评估的每日疼痛强度每周平均值这一主要终点上均显示出具有统计学意义和临床重要性的降低：SPID48 LS 平均差异为 29.3（95% CI：14.0、44.6;P=0.0002）。
但同样未能达到优效于HB/APAP的关键次要终点，VX-548与安慰剂之间的SPID48 LS平均差异为-20.2（95% CI：-32.7、-7.7;P=0.0016）。
在关键次要终点二上，拇囊炎切除术后缩短至4小时（P<0.0016），有统计学意义上的改善。
VX-548在此次试验中总体耐受性良好，在任何治疗组（VX-548、安慰剂或HB/APAP）中发生率≥5% 的AE为恶心（8.2%、10.6%、14.4%）、头痛（4.9%、9.3%、10.4%）、便秘（3.5%、4.2% 、5.1%）和头晕（3.5%、5.1%、5.3%）。没有SAE发生。
在单臂安全性和有效性试验中，Vertex招募了256名患者，以评估在手术和非手术中度至重度急性疼痛条件下的安全性和有效性。通过VX-548口服治疗，初始剂量为100 mg，然后每12小时50 mg，持续长达14天，显现出安全性、耐受性和有效性。该项研究的安全性与随机对照试验结果一致。
Nav1.8会是下一个GLP-1吗？
去年12月，在第二代高选择性Nav1.8抑制剂VX-548Ⅱ期临床试验成功后，福泰制药股价一日大涨13.23%，市值增加122亿美金，创下了自上市以来的最高纪录，药企千亿美元俱乐部再添新成员。
但在华尔街分析师看来，VX-548的潜力仍然被严重低估，“疼痛市场有潜力成为下一个减重药市场”。据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。
20年来，这个千亿赛道没有一款新药成功问世，成瘾性高、耐受性低的阿片类药物成为人们唯一的选择。率先冲线的正是Nav1.8抑制剂VX-548。
研究发现，疼痛信号传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(Nav)，抑制异常的钠离子通道活动、开发Nav抑制剂有助于疼痛的治疗、缓解。Nav家族存在9种亚型，除Nav1.8与Nav1.9仅分布于外周神经元中外，其他亚型均广泛分布于交感神经元、心肌细胞、骨骼肌、中枢神经系统等，抑制这些亚型会导致一些副作用。
从Nav1.8抑制剂VX-548目前公布的数据来看，其对Nav1.8高达30000倍的亚型选择性并选择性产生抑制效应，在提供更好镇痛效果的同时，避免了成瘾增加的副作用。这或许也为疼痛赛道指出了下一个“GLP-1”。
Vertex对VX-548的期望还有更多，此前，VX-548在糖尿病周围神经病变相关疼痛的Ⅱ期研究中获得积极结果，Vertex 已经计划启动关键临床研究。除了VX -548外，Vertex同时在布局其他更多的非阿片类小分子镇痛药物，目前已有同Nav1.8靶点的两款候选药物进入临床，包括VX-993、VX-973，其他更多静脉注射用药方式的Nav1.8靶点或Nav1.7靶点药物正在处于临床前阶段。
此外，默沙东、GSK等MNC也在NaV1.8靶点有所布局，目前皆处于临床前研究阶段。国内来看，已有多款药物进入临床阶段，包括恒瑞医药的HRS-4800、上海济煜的JMKX000623、海博为药业的HBW-004285、费米子的FZ008-145（再生元已获大中华区独家授权）等。
目前来看，领头羊VX -548即将上岸，摆在Nav1.8抑制剂开发面前的，已经是一条走通了的路。
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