3月4日，C4 Therapeutics（C4T）宣布与德国默克（Merck KGaA）签订一项许可和合同协议，将合作开发针对C4T在其内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。根据协议条款，C4T将收到1600万美元的前期付款，德国默克将资助C4T的发现研究工作。整个合作中，C4T有可能获得高达7.4亿美元的发现、监管和商业里程碑付款。
据不完全统计，C4T先后与国内外企业达成8笔交易合作，其中包括默沙东、德国默克、罗氏、渤健、贝达药业等，累计总交易金额高达48.13亿美元。
C4T：市值7.3亿美元，重点推进3项蛋白降解剂临床试验
C4T创立于2015年，聚焦聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。目前市值为7.3亿美元。
C4T核心技术平台TORPEDO全称为“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。在这一平台的加持下，C4T已经合成了多款小分子新药，在加强和优化蛋白质降解剂的针对性和有效性方面卓有成效，也让TORPEDO 展现了诸多优势：
通过TORPEDO ，C4T主要开发了两种蛋白质降解剂：分子胶（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC），希望通过量身定制的方法靶向降解不同的靶蛋白。其中，MonoDAC是单功能降解激活化合物，它通过与E3泛素连接酶结合并在其上产生“胶水”来增强E3与靶蛋白的结合效力，这类化合物能够降解不可接近的靶蛋白，又被称为分子胶降解剂；而BiDAC是双功能降解激活化合物，其设计使降解分子的一端与致病靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合，BiDAC也被称为“异双功能降解剂”，也就是PROTAC。与MonoDAC相比，BiDAC由于有3部分组成，因此分子量较大，这两种降解剂各具优势，在应用场景上能够做到强力互补。
目前，C4T已建立起MonoDAC ™库与BiDAC ™库，不仅关注其他现有疗法无法充分解决的疗效问题，更希望能够为不可成药或者难以成药靶点的药物设计奠定基础。根据C4T的数据，目前仅有不到15%的蛋白质被认为能够与传统小分子抑制剂结合成药，而靶向蛋白质降解技术则能够从根本上突破这一局限，有能力推动大量的“不可成药”或“难成药”靶点实现成药可能。
除了开创TORPEDO ，C4 Therapeutics还创立了aTAG开源计划供众多研究人员使用，鼓励他们进行蛋白质降解剂领域的技术创新。aTAG全称为Achille’s TAG，是一种能够预测目标蛋白降解结果的系统工具，能够在体外和体内环境中剖析降解剂对目标蛋白质产生的生物学机制以及表型结果。
目前，C4T正在重点推动3项降解剂临床试验。
CFT7455是一款口服生物可利用的MonoDAC降解剂，旨在以更高的亲和力与E3泛素连接酶Cereblon结合来靶向降解蛋白质IKZF1/3，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），已获得FDA治疗多发性骨髓瘤的孤儿药认定。在临床前研究中，CFT7455已经显示出对Cereblon的高结合亲和力和靶标选择性，可快速、深度降解IKZF1/3蛋白。I/II期临床试验Cohort A部分数据显示，CFT7455在NCI-H929 MM异种移植模型中表现出较好的疗效，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。
CFT1946是一款靶向BRAF V600X突变的蛋白质降解剂，主要用于治疗V600X突变的实体瘤。目前正在进行I/II期临床试验。临床前研究表明，CFT1946在BRAF V600E驱动的癌症模型和对BRAF抑制剂具有耐药性的模型中具有活性。
CFT8919是一款针对EGFR L858R蛋白的降解剂，对携带EGFR外显子21（L858R）突变具有良好的活性和选择性，同时对T790M或C797S突变的EGFR继发耐药突变有效，主要用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。目前已获得FDA批准进入临床。2023年，贝达药业以近4亿美元与C4T达成协议，获得CFT8919在大中华区开发和商业化的独家许可协议。目前，CFT8919已于去年底获批临床。
MNC“全员”布局，蛋白质降解剂展现百亿市场潜力
人体内天然存在两大蛋白降解途径：蛋白酶体途径和溶酶体途径。蛋白靶向降解利用人体内这两大蛋白降解系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系统，现有多种技术路径开展相关研究并进入临床试验，最为人熟知的技术为PROTAC与分子胶。
MNC在蛋白降解领域的布局早在2015年就已经开始，辉瑞、BMS、诺和诺德、Seagen、罗氏、渤健、诺华、安斯泰来等各大药企相继达成多个上亿美元级别合作项目。国内方面，百济神州、海思科、开拓药业、康朴生物等许多国内药企临床进展居前。海外新兴药企中，包括C4T在内的Arvinas、Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics等生物技术公司正在围绕蛋白质降解剂展开激烈竞争。
虽然目前尚未有PROTAC药物获监管单位批准上市，但已有多款候选药物进入临床开发阶段。全球临床在研PROTAC共29个，其中19个为临床I期，占比66%；9个临床II期，占比31%。
分子胶药物方面，目前FDA已批准了3款，即沙利度胺、来那度胺和泊马度胺，用于治疗多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等，其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。除了已获批准的3个药物以外，目前还有超过21个分子胶药物进入了临床试验阶段。
随着基础研究和临床试验的不断推进，PROTAC等蛋白降解剂已表现出极大的商业价值。相较于小分子药物而言具有以下优势：
一是有望克服耐药。蛋白降解剂能够清除致病蛋白，从而抑制非酶活功能、彻底消除致病蛋白所有功能，降低耐药性。
二是有望将“不可成药”变为“成药”。全球已发现的蛋白质靶点中有80%的不可成药靶点，尚无有效方法和路径，而蛋白降解技术不同于传统化药的“位点占据驱动”思路，旨在彻底降解消除目标蛋白，这意味着 80%不可成药的蛋白极有潜力以靶向蛋白降解的方式成药。
三是有望成为“同类最佳”，是理想的抗癌药成药方式。蛋白降解剂可以在体内循环利用，有望以较小剂量达到理想治疗效果。
参考资料：
乾道集团.乾研|靶向蛋白降解技术开启小分子药物下一个黄金时代
渝公网安备 50011202502165号
