从自免跨界脱发，身兼数职的TSLP会是下一个万能靶点？

2024年伊始，一则预付款达10亿美元、“倒手翻40倍”的并购点燃了医药圈——GSK以14亿美元价格收购Aiolos，获得其核心产品AIO-001。AIO-001由恒瑞医药开发，于2023年8月将该药物在大中华区以外的全球开发和商业化的独家权利卖给了Aiolos，预付款仅2150万美元，潜在里程碑超10亿美元。

眼光毒辣的“倒爷”背后，是GSK将10亿美元全部押注了一种潜在的、同类最佳、长效抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体。

就在同月，一家核心项目为新型抗TSLP单抗药物的Biotech新锐Perseus Therapeutic首次亮相。引人瞩目的是，Perseus将新型抗TSLP单抗用于防止化疗引起的细胞毒性而导致的毛发周期停滞。

继在哮喘、特应性皮炎等自身免疫性疾病赛道大展拳脚，TSLP的靶点研究正在脱发、癌症、肥胖领域接连投下重磅炸弹。

全球部分在研TSLP靶向药物-动脉网制图

TSLP是一种针对促炎性刺激（例如肺内过敏原、病毒及其他病原体）产生的多效性细胞因子，通过激活抗原呈递细胞，可作用于T细胞、B细胞、树突状细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、肿瘤细胞等，处于炎症级联反应的顶端，在多种免疫反应中发挥重要作用。阻断TSLP信号通路是已经得到验证的作用机制，目前全球研发进展多集中于自身免疫性疾病。

在哮喘适应症方向，TSLP被认为是Th2细胞介导的哮喘炎症的中央调节因子，在气道炎症的发生和持续中起着关键作用，还能激活参与非T2驱动炎症的多种类型细胞。因此，TSLP在炎症级联反应的早期上游活动已被确定为在广泛哮喘患者群体中的一个潜在靶点。

2021年12月，由安进与阿斯利康合作开发的全球首创抗TSLP单抗药物——人源化单克隆抗体Tezspire（tezepelumab）在美国获批上市，用于12岁及以上重症哮喘儿童和成人患者的附加维持治疗，也是首个可持续显著降低广泛重症哮喘患者群体病情恶化的生物制剂。

据安进年报，Tezspire 2022年销售额达1.74亿美元，并持续渗透放量，2023年销售额达5.67亿美元。2026年销售额有望达到20亿美元。

之所以广受市场看好，关键原因在于Tezspire是重度哮喘治疗领域唯一一个没有表型（如过敏状态）或生物标志物限制（如嗜酸性粒细胞计数）的生物制剂。Tezspire为多炎症通路起效，作用靶点是多种导致哮喘症状和病情加重的炎症途径。由于作用于炎症级联反应的早期上游，Tezspire可能适用于广泛的重度不受控哮喘患者，不论患者表型或T2生物标志物状态。

珠玉在前，TSLP抗体药适应症也最先在自免领域铺开。Tezspire目前在研适应症包括特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性食管炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性自发性荨麻疹。除已有布局适应症，TSLP在自免领域还有一些潜在的药物和诊断方向：

乳糜泻是一种慢性、免疫相关性的小肠病变，为患者对麦胶不耐受而引起的慢性小肠吸收不良综合征。研究表明，TSLPR（TSLP受体）和IL-7Rα在CD黏膜中表达，并且与对照受试者相比，Lf TSLP和Sf TSLP的mRNA在CD中均减少。

类风湿性关节炎是一种以慢性滑膜炎为特征的全身性自身免疫性疾病。TSLP被认为是RA病情的加重介质之一。与骨关节炎患者相比，RA患者由于其成纤维细胞在被几种免疫刺激物（例如 IL-1β、TNF-α）激活时可产生TSLP，导致滑液中TSLP浓度增高。此外，存在于RA滑膜中的肥大细胞和巨噬细胞可能会升高RA患者关节中TSLP的水平。

研究显示，TSLP水平在银屑病患者皮损和血清中均明显升高，且证明了TSLP升高程度与疾病严重程度有显著的相关性。银屑病中过度的TSLP表达受到复杂机制的调节，例如TSLP可诱导树突状细胞成熟，并为随后CD40L诱导产生IL-23的过程提供了条件。

科研进展加速推进的同时，安进/阿斯利康带领的TSLP靶点药物竞争也已进入白热化，众多国内企业已经入局。根据智慧芽新药情报库及公开数据，国内布局TSLP靶点的创新药企在近3年进展迅速，如博奥信、康诺亚已进入2期临床，有望率先攻占TSLP在特应性皮炎这一全新适应症的全球市场。

根据弗若斯特沙利文数据，2019年中国及全球分别有1970万及1.9亿人患有特应性皮炎（AD），其中儿童及青少年患病率可达20%。预计到2030年，中国及全球分别将有8170万及7.5亿人患有AD，其中约30%为中重度患者。如果在此适应症上取得成功，AD用药市场将成为TSLP单抗药物的另一大潜力市场。

国内部分在研TSLP靶向药物-动脉网制图

Bosakitug（BSI-045B/TQC2731, 抗TSLP抗体）是博奥信创新管线中推进最为靠前的药物候选分子，2017年与正大天晴签署合作开发协议，正大天晴拥有大中华区的开发与商业化权益，博奥信拥有除大中华区外的全球权益。

目前Bosakitug正由博奥信在美国开展针对特异性皮炎的二期临床研究。作为第二个在国外进入临床试验的TSLP单抗，Bosakitug是一款具有成为此适应症同类首创药物潜力的分子。另外，由正大天晴推进、针对严重哮喘及鼻窦炎的临床II期试验也在国内最为靠前。

基于临床I期数据，博奥信进行了差异化的全球二期临床设计。据博奥信相关负责人介绍，Bosakitug在治疗特应性皮炎方面表现出显著效果。这表明该药物在这一领域具有潜力，可能成为特异性皮炎治疗的重要新药之一。

2023年5月，石药集团全国启动“评价CM326重组人源化单克隆抗体注射液在中－重度哮喘受试者中的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床研究”。

2024年，拓创生物在美开展“一项2A期试点研究，旨在评估TAVO101在重度特应性皮炎（AD）患者中的初步疗效、安全性和药代动力学”（译）。

2023年6月，荃信生物开展“一项在健康受试者中评估皮下注射和静脉滴注QX008N注射液药代动力学特征、安全性和免疫原性的随机、开放、平行、单次给药、单中心、I期临床研究”。

此外，“一项在成年中重度哮喘患者中评估QX008N有效性、安全性、耐受性、药代动力学特征和免疫原性的多中心、随机、双盲、多次给药、剂量递增、安慰剂对照的Ib期临床研究”已备案公示。

2022年9月，开展“一项在中国健康受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增给药的I期临床研究，评估皮下给药后HBM9378（SKB378）的安全性、耐受性和药代动力学”。

2023年2月，洛启生物开展“评价LQ043H单域抗体雾化液在中国健康受试者中单次给药后的耐受性、安全性、药代动力学和免疫原性的Ia期临床研究”。

2023年12月，智翔金泰开展“GR2002注射液在中、重度特应性皮炎患者中多次皮下注射给药随机、双盲、安慰剂对照的耐受性、安全性、药代动力学、免疫原性和初步疗效Ib期临床试验”。

在更为广泛的科研端，TSLP靶点研究已超越了自免领域，探索其在治疗肥胖、癌症、纤维化疾病等的可能性，并延伸至化疗后脱发等大健康领域的潜在应用。