神经可塑性调控，脑科学的下一风口？

2024年1月27号，北京海淀区某酒店的会议厅内，清华工研院GHIC首届全球健康产业创新论坛正在火热进行中。

在上午的专题报告，来自清华大学医学院的洪波教授分享了团队进行的全球首例植入式硬膜外电极脑机接口的最新突破性进展。现场的注意力全都在他的PPT上。

洪波教授介绍道，团队完成了对无线微创植入脑机接口NEO（Neural Electronic Opportunity）的首例临床植入试验，将两枚硬币大小的脑机接口处理器通过硬膜上半侵入的方式植入这位患者颅骨中，成功采集感觉运动脑区颅内神经信号。

经过三个月的居家康复训练，颈椎处脊髓完全性损伤（ASIA评分A级），长期处于四肢瘫痪状态的患者目前已经可以通过脑电活动驱动气动手套，实现自主喝水等脑控功能，抓握准确率超过90%。

洪波教授特别分享道，患者处于瘫痪状态的手臂，在经过三个月的学习训练后，手指可以有意识的轻微移动。“在高强度的训练和努力下，患者的神经元或许正在建立新的连接。”

虽然洪波教授表示相关机制还有待进一步研究，但这个额外的发现显然已经在产业中激起了新的讨论，也把神经可塑性这个概念再次带进众人的视野。

根据卫健委等机构统计，2023年中国帕金森患者人数超300万，阿尔茨海默病患者人数或超1000万，中枢瘫痪患者人数超2300万，卒中患者人数超2800万。

神经退行性疾病及急性神经损伤患者数量的日渐增加，让市场对于改善认知功能和治疗神经系统疾病的服务与产品有了更深层次的探索和更高标准的追求。这个过程中，神经可塑性的效果开始凸显。所以何为神经可塑性？其特性以及对产业的意义何在？此次NEO临床试验结果反映了什么？长期专注于计算和认知神经科学及机器学习交叉研究，来自上海科技大学的李远宁教授，给到了我们独特的观察。

“传统上的基于开环控制神经解码的脑机接口更多的是设计算法去解析大脑神经活动的编码模式。但实际上大部分脑机接口系统是闭环的，例如运动控制神经假肢：人类被试是可以通过视觉反馈观察系统输出的。而这类脑机接口，很大程度上是依赖于被试(人或灵长类动物)根据感知反馈和奖赏信号进行神经学习，而不单纯依赖于固定的基于训练数据的解码算法。”

现有认知和技术条件下的脑机接口，原来并非机器算法的单向付出，而是神经系统与机器的双向奔赴。

通俗的来说，神经可塑性（neuro-plasticity），是指神经系统通过重组脑组织结构、功能或神经元之间的连接来改变其神经活动以响应内在或者外在刺激的能力。

基于此定义进一步拆分，神经可塑性可以理解为：

    1. 大脑根据经验改变结构或功能的能力；

    2. 神经系统受到创伤后的适应能力或者再生能力；

    3. 中枢神经系统根据新的经历进行结构和功能变化的能力。

如果我们再进一步从表现形式上来做区分，即为：

    1. 功能可塑性：是大脑将功能从受损区域转移至其他未受损区域的能力；

    2. 结构可塑性：是大脑通过学习和经历来切实改变其物理结构的能力。

如果这般来看，似乎能尝试理解NEO临床试验中重新获得的神经控制的可能性。“因为大脑是有冗余和可塑性的，有可能通过这样一个控制，尤其是在有足够时间的情况下，形成一个新的通路，或者强化某个已有的通路。”李远宁教授分享道。

“运动脑机接口大多是实现通过大脑活动控制几个自由度的外部机械运动，例如两个自由度的平面光标运动以及三个自由度的空间机械手臂运动。而现阶段基于感知运动皮层解码的语言脑机接口技术则涉及到从大脑活动控制更为复杂的自由度更高的构音器官运动。无论是运动控制还是语言控制，对于人类“原生”的神经系统来说都是后天习得的能力，从不会到会的过程完全是依赖于神经可塑性，神经通路和突触连接在不断地训练中不断地形成和强化。而目前我们的脑机接口技术并没有充分利用大脑这种可塑能力。”

基于此可塑性，围绕中风康复、创伤性脑损伤（TBI）康复、神经退行性疾病、学习和记忆增强以及心理健康障碍等细分赛道的软硬件产品服务才得以在家庭、医院和诊所、研究机构和学术中心、制药和生物技术公司等终端场景落地应用。

以帕金森患者为例，大约90%的晚期PD患者会出现运动障碍，包括步态障碍、平衡问题和步态僵直，严重影响了患者的日常生活质量。目前可用的疗法包括多巴胺替代疗法和丘脑下核深部脑刺激（DBS）。这些方法对轻度PD运动障碍效果良好，但对严重运动障碍疗效有限。

总部位于荷兰并在瑞士拥有研发基地的ONWARD Medical，专注于脊髓损伤创新疗法，其研发的植入体可以紧贴脊柱，发送电脉冲以帮助恢复肌肉活力，帮助瘫痪患者实现重新行走。在2024年3月4日，ONWARD Medical刚刚获得了由FDA颁发的第10个 脑机接口突破性设备称号。

“这便是一个很典型的直接影响环路神经可塑性的例子。”李远宁教授介绍道。

李远宁教授自从在UCSF Edward Chang团队进行博士后研究工作开始，便一直致力于探索语言的基本神经机制，并应用于恢复重建因神经系统损伤导致的失语。如今，他的成果为汉语言脑机接口及神经语言学的研究提供了全新的解决方案和深度学习框架。

“学习的过程，完全依赖于神经可塑性和新的环路突触形成。我们去做患者康复，无论运动和语言，都是通过一系列的神经调节来重新形成或加固环路突触。这背后都是神经可塑性在起作用。伴随着反复的，高强度的训练，就可以形成通路的连接强化。如何理解、利用和引导调控这样的可塑性过程是脑机接口领域尚未完全明晰的问题。”

以ONWARD脊髓损伤创新疗法和洪波教授研发的NEO为代表的有创类硬件产品为重度运动功能障碍患者提供了市场上稀缺的康复服务。

优化神经可塑性的另一大品类以无创硬件及数字疗法类产品为主，聚焦于康复、认知、心理健康等。

来自瑞士的MindMaze，将数字疗法、人工智能、运动分析、云技术相结合，在VR和大脑成像的帮助下帮助中风患者通过训练来恢复大脑健康。成立以来累计融资超过3亿美元，最近一笔为2022年由Concord Health Partners领投的1.05亿美元，资金将继续用于数字治疗解决方案研发以及临床渠道的开发拓展。

在软件及数字疗法方面，Posit Science及CogniFit为代表性企业，提供游戏化的认知加强训练。其中，Posit Science自成立以来获得了来自美国国防部及NIH的资助，创始人为美国神经学家Michael Merzenich。Merzenich不仅是神经可塑性的重要学者，也是人工耳蜗的发明者之一。

值得一提的是，该领域的软件及数字疗法相较于临床试验更加严格的产品及疗法，其在认知加强上的实际作用还需要更多探索及严谨的系统性评估来证明其长久有效性。

无论是从软件还是硬件，有创式还是无创式，李远宁教授都表示：“我们脑科学的终极目的之一，就是希望能够去调控和提升大脑。”

根据coherent market insights发布的数据，围绕神经可塑性的相关产业市场规模在2023年达到65.1亿美元，并将以27.3%的CAGR在2030年达到354亿美元。

这其中，市场的主要驱动因素便是在全球范围内日渐增加的以AD、PD、中风为代表的神经系统疾病患者数量。此外，多种治疗方式和新技术的融合也都为增长带来了驱动。

AR和VR技术正在越来越多地被整合到基于神经可塑性的干预中。这些沉浸式技术为认知训练、康复和感觉刺激提供了逼真而互动的环境。VR和AR可以通过创造丰富的感官体验和促进治疗的积极参与来增强参与度、动机和神经可塑性。除了前文中为中风患者提供VR康复训练的MindMaze，2023年5月获FDA批准的Cognixion ONE Axon为完全或严重瘫痪的ALS患者提供基于AR的沟通交流解决方案。

涉及大脑活动的实时神经反馈监控，正以基于神经可塑性的干预方式而收到前沿关注。神经影像学和可穿戴传感器的进步使得可以对大脑活动进行实时监测，为临床提供新的观察指标。由哈佛医学院教授Philip Low创立的Neurovigil，其早期核心产品iBrain 1曾为霍金所使用。公司在实时监控方向的技术在寻找神经系统疾病biomarker，病理学，睡眠监测等领域都有突破性应用。

神经可塑性研究突显了个体化治疗方法的重要性。根据遗传、神经特征和环境因素等因素，量身定制治疗和干预措施以满足患者特定的需求，可以实现更有效、更有针对性的治疗结果。Neuroplast，一家位于荷兰的临床阶段生物技术公司，便致力于通过干细胞疗法来为创伤性脊髓损伤患者提供神经系统重塑的个性化疗法。

数字疗法和移动端健康应用的兴起也为远程和、按需的、提供基于神经可塑性的治疗干预提供了机会。移动应用、可穿戴设备和虚拟平台的融合为用户提供了更加个性化的康复训练计划，使治疗干预更加便捷和易于获取。

作为人体神经系统的独特特性，其潜在的变化可以影响到多个细分赛道的产品应用。

现阶段，有诸多临床前研究聚焦在神经可塑性的调控与应用。市场上仍需见到更多对于微观到宏观调节变化及临床安全性的研究评估以期填补科研到市场的断层。但鉴于其在多个脑科学细分领域的极大潜力，对于该特性的掌握对于产业端来说无疑是颠覆性的。

正如李远宁教授和我们分享的一样：“神经可塑性是神经科学里非常重要，也是向前发展一定会去深入研究的一个议题。它目前在前沿研究都会不同程度的有所涉及，并且会在未来变得越来越重要。”