华大基因方晓东：基因行业的现状与发展

诺贝尔生理学奖获得者利根进川博士曾表示：“除了外伤，人的一切疾病都与基因有关。”那么，基因到底与疾病有什么关联呢？基因技术在医疗健康中又能发挥什么作用？

在日前举办的“2017新康界健康产业资本峰会上”上，刚刚上市的华大基因也受邀出席。会上，华大基因科技副总裁方晓东与大家分享了基因行业的发展现状与未来机遇。

方晓东，深圳华大基因科技服务有限公司副总裁、首席技术官、哥本哈根大学生物信息学博士，曾参与“千人基因组”、“万种脊椎动物”、“五千种昆虫基因组”、“国际肿瘤基因组”、“大熊猫基因组”、“恒河猴基因组”、“全球地下鼠基因组”等多个国际基因组项目，作为重要作者在国际顶级学术期刊上发表了几十篇研究论文。

刚一上场，方晓东就表示：“中国是人口大国，也是疾病高发的国家。”中国现有七千多万贫困人口，其中很大一部分都是因病致贫或因病返贫。此外，中国每年还有四百多万的癌症新发病例，这是个非常恐怖的数字。

与基因相关的疾病可以分为几种类型：

一类是染色体异常引起的疾病，比如染色体数量异常导致的唐氏综合征；或者是染色体微缺失微重复引起的疾病，即染色体数量并没有异常，但有一些小片段缺失或者重复。

第二类则是突变或多态性引起的基因疾病，包括多基因病和单基因病等。目前已知的单基因疾病超过8000种，但遗憾的是绝大多数都没有可治疗的药物。因此，单基因疾病的预防和早筛变得十分重要。

第三类是线粒体相关疾病，往往是由于线粒体DNA的突变造成的。线粒体疾病来自母亲的遗传，但目前很多线粒体疾病依然没有有效的治疗方法。

到目前为止，医学还是一个探索性学科。有的时候医生并不能明确的确认患者所患的疾病，以及对应的治疗方案。对于很多疾病，真正行之有效的治疗方案很少，更重要的是如何预防。

随后，方晓东介绍了基因技术在几个领域的实际应用：

出生缺陷筛查是基因技术行业重点关注的领域。利用遗传学筛查技术，可以对一些胚胎的染色体变异情况进行早期筛查；同时也可以对流产组织进行检测，判断流产的原因。很多时候胚胎流产并不是因为意外原因，而是因为胚胎的遗传缺陷，最终自然选择、优胜劣汰的结果。

对于携带遗传病基因的父母，可以通过胚胎植入前的筛查和诊断（PGS和PGD）来帮助父母获得一个健康的胚胎。

举个例子，有一对夫妻是重度地中海贫血基因携带者，很不幸，第一个孩子是个地贫患儿。这对夫妇希望能够得到一个健康的二孩，他们采用了PGS结合试管婴儿技术。最后，这对夫妇不仅获得了一个健康二孩，而且老二的脐带血干细胞还给老大的治疗带来了希望。

染色体异常疾病，如唐氏综合征等，现在可以通过无创产前检测技术来实现，这项服务也是华大基因的目前重要业务组成部分，华大基因在七、八年前就开始开展类似的研究。先是要有科学发现、再进行技术发明、最后才能真正促进产业发展，这就是华大基因一直推崇的”三发思路”。

纵观中国历史发展的过程，历史上真正对人类发展的科学创新理论很少，更多的是经验积累和技术的改进。而在医学领域，在目前的社会大环境下，科学创新引导的产业发展需求则变得非常迫切。

除了遗传性疾病，肿瘤对人类社会的影响也非常大。基因技术行业希望能够通过基因技术实现肿瘤的早筛，能在患者治疗期间对患者的用药和治疗方案制定起到辅助作用，能够帮助医生实现患者的愈后监控。

传统治疗中，肿瘤整体的治疗效果比较差，药物反应率大约只有25%。靶向药物则被赋予了靶向能力，能够根据特定的基因突变判断哪种药物适用。目前行业关注最多的是靶向用药的相关检测。市场上有很多靶向药，但并不是每一个患者都能够使用。

但这种疗法并不是完美的，靶向治疗需要有明确的靶点，而且使用过程中不可避免的会出现原发和继发耐药。

免疫疗法同靶向疗法一样，能够对肿瘤细胞进行特异性攻击。但不同的是，免疫疗法通过激活自身的免疫系统产生特异性T细胞，在抗原和抗体的特异性结合下，控制和杀伤肿瘤细胞。其应答反应周期比较长，但效果持久，适应性广，是目前最热门的肿瘤治疗手段。

每个肿瘤的本质都是基因突变，利用基因技术寻找每个肿瘤患者体内特异的具有免疫原性的肿瘤新抗原，激活患者的免疫细胞，使得其能够利用自身免疫系统清除癌变细胞，这个思维方式符合哲学逻辑。利用基因技术为肿瘤的早筛、治疗提供帮助，这是基因技术行业以及肿瘤研究领域的努力方向。

此外，感染性疾病也是人类健康的重大威胁。由感染性疾病引起的死亡远远超过人类战争带来的影响。公元542年，君士坦丁堡爆发了由鼠疫引起的“黑死病”。这场灾难不仅打破了查士丁尼一世恢复帝国统一的梦想，还几乎让整个东罗马帝国付之一炬。

直到今天，埃博拉病毒依然在非洲地区蔓延。如果感染性疾病没有办法得到控制，很难想象人类将面临的处境。目前还没有找到特别有效的病毒感染性疾病治疗手段，尽管抗生素的出现使得细菌引起的感染性疾病在很大程度上得到了控制，但由于几十年来抗生素的滥用，这些药物在病毒面前的威慑力越来越弱。

比如上世纪六十年代，几十个单位的青霉素就可以治疗感染性疾病。而到现在，数百万单位剂量的同种药物却治不好同样的疾病。上世纪六十年代大约有七百万人死于感染性疾病，而本世纪这个数量上升到了两千万。

抗生素滥用催化产生出超级耐药菌，使得病毒对人类的威胁越来越大。因此，控制抗生物滥用，是人类社会面临的极大挑战。如果没有办法将其有效的控制，几十年后造成的损失可能超过一百万亿美金。

如何控制呢？很遗憾，目前临床上能够采取的有效、及时措施仍然有限。想必许多人都有过这样的经历，如果你是因为细菌导致的感染，医生会根据自己的经验给你开出抗生素。但这些抗生物能不能有效，没有人真的知道。通常情况是，如果这种药物没有效果，医生再给你换下一种。

对健康正常人来说这样的尝试并无大碍，但对ICU病人来说，时间既是生命，他们最后很可能会死于感染。

控制抗生素滥用，首先要需要对抗生素合理精确的使用。因此，在大量用药前，首先需要知道患者是被什么病原菌感染，这些病原菌携带了什么样的耐药基因，明确之后再“对菌下药”。基于基因测序的未知病原体快速检测就是为了解决这样的问题，这也是基因技术在医疗健康行业领域的一个重要应用。

接着刚才提及的病原微生物感染，另一个应用领域是肠道微生物。绝大多数人认为微生物是有害的，其实不然。科学家发现人体体表和体内生活着大量的微生物，这些微生物绝大多数对人体是中性甚至是有益的。

自改革开放以来，国民的生活方式发生了极大的改变。由于营养过剩或者营养不平衡，许多人患有代谢性疾病，包括糖尿病、肥胖、心脑血管疾病等。

这些疾病确实跟人体基因有关系，但改革几十年来，代谢性疾病患者的急剧增加，是因为这几十年来中国人的基因发生了很大的变化吗？当然不是，变化的是饮食习惯和生活方式。

肠道微生物影响着人们对能量的摄取，影响着人的生理状态，并且肠道微生物是可以被调节的。这就意味着，未来这些肠道微生物可能成为控制体重的重要工具。

但肠道微生物的用途绝不仅仅局限于此。

大量的研究表明，肠道微生物与心脑血管疾病密切相关，未来还可能成为这类疾病干预的切入口。肠道跟大脑可以通过迷走神经、神经递质、内分泌等联系在一起的，学术届称肠脑轴。人的状态、心情、甚至一些精神类疾病（比如自闭症）都跟肠道微生物有关。

肠道微生物的组成跟饮食有很大关系。通过调整饮食习惯和生活方式，完全有可能实现健康管理，避免许多疾病的发生。因此，肠道微生物检测和干预，这项技术也备受医疗、健康行业的关注。

据了解，目前已经有些医院开始尝试通过粪便移植等技术来治疗自闭症等精神类疾病。

中医在现代化过程中碰到最大的问题就是缺乏与西方沟通的语言。西方人听不明白中医传统理论，也找不到循证依据。中医急需用现代语言阐明自己的作用，传统中医急需采用新技术来焕发生机，再放异彩。

绝大多数中药都是通过口服，在肠道中可能与微生物互作，有可能产生新的活性物质，也有可能失活；有可能产生毒副作用，也有可能减少毒性。因此，利用宏基因组学和代谢组学技术，全面详细地研究、了解肠道微生物与中药的互作关系，是打开中药作用机制和机理的有效钥匙。

方晓东表示，他建议和希望更多的对中医药关注的同行能够加强合作，一起推进中医药的现代化和国际化，具体可以参考以下几个方向：

1） 解析百种重要中药材的基因组，阐明重要有效成分的基因合成通路，为后续合成生物学（人工生命）提供素材和模块。随着基因合成技术的发展和成本的下降，未来完全有可能合成一个能够产生特定活性成分的人工酵母，源源不断地产生中药有效成分，避免由于品种、栽培方式等造成的质量控制困难，降低制药成本。

2）解析十种重要商品中成药的作用机制。目前市面上很多OTC中成药在实践中被证明有疗效，但却不太清楚其具体的作用机制和机理，缺乏高质量的循证依据。利用基因大数据技术，有可能用现代医学语言来阐述其作用机制，提供学术认可的循证依据，促进中药走向国际。

3）用基因和多组学技术解释重要中医理论，如中医的体质理论。实行的实践方法对每个人的中医体质判断存在很大的主观性，难以实现标准化，且缺乏物质基础的定义，难以国际化。

华大基因希望能够与中医界进行广泛合作，从人体基因、肠道微生物、代谢产物、生理生化等角度，寻找中医体质理论的物质基础、分子基础，加深对体质理论的理解，从而有利于标准化和国际化。 

目前中国在医疗健康的投入比重相比十年前有了很大的进步，但与欧美发达国家相比仍有进步空间。这也意味着医疗健康行业有非常大的机会。

方晓东认为，未来的健康管理，除了目前广泛提到的临床信息以外，还应该结合基因信息。基因信息是最基本的数据，决定了个体某些疾病的患病风险，用药选择；再加上个体肠道微生物的差异信息，能够有效地提高疾病控制、健康管理的效果和结果。

同时，健康管理在技术创新的同时，也应该注重人文关怀。30%-40%的安慰剂试验被证明有效，表明精神的力量非常重要的。

在很多疾病缺乏有效治疗的技术手段，人文关怀显得更加重要。特鲁多医生在一百年前说过：“偶尔治愈、常常帮助、总是安慰。”这句话到今天仍然适用，既是技术的无奈，也是精神的需求。

相比其他领域，医疗是一个相对保守的行业。新的技术或者新的科学发现要真正的进入临床，有非常长的路要走。

这是技术创新行业会碰到的挑战， 这些挑战既来自法规，也来自公众教育。这也是华大基因会花很多时间资源在生命科学的科普、教育和公益事业上的原因。

最后，方晓东表示：“但无论如何，我们正在大道上，希望与更多同道一并努力，实现基因科技造福人类理想。”