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口服胰岛素百年探索,众多医药巨头折戟,天麦生物为何有信心让其梦想成真?

高康平 2018-06-29 08:00

布莱恩·阿瑟在《技术的本质》中写道:技术给我们带来了舒适的生活和无尽的财富,也成就了经济的繁荣。一句话,我们的世界因技术而改变。


这句话对医药行业同样适用:技术带给医药行业无尽的财富,造就了医药行业的高度繁荣。我们看到很多药企仅凭一类技术或产品就获得了巨大的商业成功,比如率先开发出阿达木单抗的艾伯维,其2017年阿达木单抗年销售额达到184.27亿美元,并带来了丰厚的利润。


这类拥有巨大市场空间的“重磅炸弹”药物的成功有多个要素:突破性技术、未被满足的需求、大范围的适用人群或治疗领域、较长的使用周期。20世纪下半叶以来是药物发现的黄金时代。以“重磅炸弹”药物为代表的医药成就挽救了生命、提高了生活质量。与此同时,医药工业欣欣向荣。


口服胰岛素,无疑具有成为“重磅炸弹”药物的潜质:全球患者超过4亿人,仅中国患者就超过1亿人,漫长的治疗期,以及口服胰岛素可能对传统降糖药和胰岛素注射疗法的颠覆式创新。


动脉网(微信号:vcbeat)采访了合肥天麦生物,这家成立已届十年的中国生物制药公司,决定向口服胰岛素发起冲击,打造新一代的“重磅炸弹”,并为患者带来福音。

 

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天麦生物产业园区(企业供图)


口服胰岛素百年探索


1921年,加拿大人F·G·班廷和C·H·贝斯特首先发现胰岛素。1922年开始用于临床,使过去不治的糖尿病患者得到挽救。时至今日,胰岛素依然是治疗糖尿病不可或缺的药物,对于某些糖尿病患者来说甚至是唯一可以应用的药物。


据国金证券研报,从实际用药角度来说,糖尿病前期以生活方式干预(饮食控制和锻炼)为主,初期用以二甲双胍为代表的口服降糖药控制血糖,当口服降糖药大剂量使用后患者糖化血红蛋白仍超过控制目标(一般要求在≤7%)后,需使用胰岛素治疗。大概60%需要使用口服降糖药8-10年,之后再注射10年以上的胰岛素。30%左右需要直接注射胰岛素。


胰岛素是糖尿病患者后期用药的最后一道防线,是中后期的必须用药、不可替代。一旦患者血糖长期控制不佳,很可能会导致严重的并发症:糖尿病视网膜病变将导致患者失明、糖尿病肾病将导致患者慢性肾功能衰竭,糖尿病诊断10年后常伴随明显的临床糖尿病神经病变、心血管疾病也是II型糖尿病患者的常见并发症、严重时糖尿病足将可能导致患者截肢的风险。


胰岛素的发现和应用在为糖尿病患者带来福音的同时,也带来了新的烦恼——长期注射的痛苦,对注射时间的严格要求带来的不方便,使得部分患者对注射胰岛素的依从性不理想。也正是因为如此,自胰岛素发现以来,科学家们期望以更温和、方便的方式应用胰岛素,包括注射技术和装置的更新,口服、吸入等给药方式等。其中尤以发展口服胰岛素最具吸引力。


1924年,就发表了第一篇关于口服胰岛素的论文,之后数十年,业内持续探索突破胰岛素口服给药的难关,每年发表的论文达数十篇,并有部分进入临床实验阶段。


口服胰岛素的难点在于,胰岛素本身是一种大分子蛋白质,从消化道进入很容易被蛋白水解酶降解;其次,口服胰岛素进入胃肠之后,很难穿透肠道上皮细胞进入血液而被吸收。这就造成了口服胰岛素的生物利用率极低,通常只有注射方法的几十分之一,成本会非常高昂,给相关药企带来不小的生产压力。


胰岛素巨头诺和诺德,对口服胰岛素的冲击就折戟在技术实现和生产成本上:诺和诺德于2012年宣布将投资近40亿美元研发口服胰岛素,并预计在8-10年内上市。但是仅仅过了4年,诺和诺德就宣布终止口服胰岛素的研究,官方给出的理由是“出于对前期高昂投入商业运作的考虑”。但业内认为,其终止的原因是口服胰岛素胶囊对胰岛素原料产能有较高要求,产能压力不小,出于成本考虑,终止了该项目。


一笔算得过来的账


除了诺和诺德之外,全球另有两家药企正在开发口服胰岛素——以色列Oramed公司和美国Diasome公司。Diasome公司的技术路径是利用肝细胞靶向脂质体将胰岛素定向输送到肝脏,通过促进肝脏对葡萄糖的吸收,达到降糖的目的。目前其口服胰岛素产品正在进行三期临床研究。


Oramed公司成立于2006年,并于次年在美国纳斯达克上市(代码:ORMP),其基于蛋白质口服给药技术,研发了两款产品——口服胰岛素(ORMD-0801)和GLP-1类似物(ORMD-0901)。目前,其口服胰岛素产品临床表现良好,已经完成包括IIb临床研究,正在向FDA申请批准进入临床三期研究。


天麦生物的口服胰岛素梦想,即“借道”Oramed公司。天麦生物成立于2007年,致力于国际先进生物技术的引进与吸收,生物制药产品的开发、生产,以及创新型高科技生物制药开发。


天麦生物创始人高小明是胰岛素行业的“老兵”,有多年的从业经验。他从1995年就开始代理外资药企的胰岛素产品,并主导进行过胰岛素产品在国内的申报注册、上市推广等过程。“对胰岛素产业和糖尿病患者怀着赤诚之心。”


自2010年开始,天麦生物与以色列技术团队进行合作,引进胰岛素种子和生产工艺,建立了自己的胰岛素研发中心,并按照cGMP的要求设计、建造了原料药工厂和制剂工厂,成功开发基因重组人胰岛素原料药和制剂产品。


2015年,天麦生物旗下子公司合肥天汇公司战略投资Oramed公司,并达成口服胰岛素产品线的合作。合作的主要内容是,构建蛋白质口服给药技术研发平台,并在此基础上,研发口服胰岛素、口服GLP-1类似物、胰岛素和GLP-1类似物联合制剂等一系列口服生物药物。以建立集新药研发、项目孵化、规模化生产、技术与融资服务为一体的产业发展平台。

 

天麦生物与Oramed公司合作概览

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巨头折戟,为何天麦生物敢于投资引进口服胰岛素技术并期望实现商业化?天麦生物负责人向动脉网表示,口服胰岛素的难并不是完全难在技术实现上,从技术实现的角度说,口服胰岛素“是一个好产品”。

 

技术上突破之后,还要考虑前端的胰岛素原料供应以及后端的商业落地等。天麦生物有自己胰岛素原料生产基地,能够保证胰岛素原料的充足供应;同时,经过技术优化之后的口服胰岛素产品临床表现良好,生物利用率已经有了突破,个体吸收情况也较为乐观,“给出了有统计学意义的信心”。

 

综合而言,成熟的技术、产业链布局模式、良好的临床表现,让天麦生物对口服胰岛素项目有乐观预期。从投资者角度看,考虑到商业化之后巨大的市场空间,投资口服胰岛素也是“一笔算得过来的账”。


跟随者、竞争者、引领者


口服胰岛素是天麦生物对未来的“押注”,在当下,其亦在积极布局二、三代胰岛素产品线及糖尿病慢病管理业务,打造“以患者为中心的糖尿病全产业链发展模式”。


天麦生物告诉动脉网记者,其在胰岛素产品线方面,有7大产品、27个品规,包括重组人胰岛素、重组甘精胰岛素、长效GLP-1类似物、口服胰岛素胶囊等,是国内继通化东宝、甘李药业之后第三家布局胰岛素全产品线的生物制药企业。


产能方面,一期可年产1200万支胰岛素注射液,二期产能可达6000万支。其中,重组人胰岛素注射液(商品名天麦霖)已获CFDA生产批件,将于今年7月中下旬上市。口服胰岛素胶囊已进入国际多中心临床研究阶段,并已经看到上市的曙光。

 

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天麦生物胰岛素产品线(企业供图)


“天麦生物对自身胰岛素产品线的定位是,在二代胰岛素方面我们是跟随者;三代胰岛素方面我们是竞争者;在口服胰岛素方面我们是引领者。”天麦生物表示。

 

同时,天麦生物还布局有胰岛素注射相关器械、糖尿病诊所、药店、线上健康服务平台、糖尿病大数据平台等,拟打造糖尿病管理整合平台。

 

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天麦旗下宜糖诊所(企业供图)


从市场空间看,糖尿病治疗及管理是一个巨大的市场,据IMS数据库统计,2015年全球糖尿病市场规模约600亿美元,同比增长9%。糖尿病药物大致包括注射用胰岛素、双胍类、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、格列奈类、中成药和以DPP-4抑制剂、GLP-1、SGLT2等为代表的新型作用靶点的药物等。

 

全球胰岛素市场保持了8%左右的年复合增速,在糖尿病用药中占据50%以上比例。全球胰岛素在糖尿病用药中占比60%;根据国内样本医院数据,胰岛素在国内糖尿病用药中的占比为40%,考虑到样本医院集中在大中城市的三甲医院,而中国基层胰岛素用量更低,因而国内实际糖尿病用药比例远低于40%。

 

据国金证券研报,随着人口老龄化的加剧和疾病谱的迁移,未来国内胰岛素用药比例至少会达到全球目前的用药比例,市场增长空间巨大。

 

从进入机会看,胰岛素生产壁垒极高。生物药的大规模发酵对菌种/细胞、生产设施、生产条件、提取、纯化工艺等有严格的要求,因此壁垒远远高于化学仿制药。而口服胰岛素以其革新性给药方式,能够解决市场痛点,满足未被满足的需求,一旦成功上市,可能成为新的“重磅炸弹”。

 

技术引进、商业化落地、全产业链发展,天麦生物走出了一条生物医药“弯道超车”的创新路径。在国家鼓励药品医疗器械创新发展大背景下,在满足患者临床用药需求下,天麦生物及其胰岛素产品线或成为中国医药创新的一张名片。

 

参考文献:

20160828-东吴证券-医药行业:糖尿病行业专题报告之:市场潜力巨大,胰岛素为刚需

20170703-国信证券-医药行业专题研究:胰岛素:生死时速下的杀手锏


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