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脑瘫治疗报告:脑活素可使社会技能提高65% ,5种细胞治疗方式潜力大

陈欣 2017-05-20 08:00

小儿脑性瘫痪俗称脑瘫,是指在新生儿出生后一个月内脑发育未成熟阶段,由于非进行性脑损伤所致的临床症状组。其主要临床症状是运动和姿势功能障碍,常伴有言语、认知、听觉、视力障碍和癫痫,以及继发性肌肉收缩和四肢畸形损伤等,是儿童残疾最常见的致病原因

 

小儿脑瘫的全球发病率颇高,每1000名活产新生儿中就有1-5人患上脑瘫,全世界更是约有1700万人受到该病的影响。产前、产后的各种因素都可能导致脑瘫的发生,如缺氧、创伤、感染、遗传因素和发育性脑异常等。


脑瘫可分为痉挛型、手足徐动型、强直型、失调型、震颤型、肌张力低下型和混合型几种。有研究显示,3/4的脑瘫患儿伴有疼痛;1/2的伴有智力障碍;1/3的无法行走;1/4的无法说话;1/4的伴有癫痫;1/10的是盲人。由此可见,脑瘫对个人、医疗环境和社会经济都有着巨大的影响。

 

人们与脑瘫搏斗的历史可以追溯至19 世纪40 年代。当时,英国的矫形外科学专家John Little率先开始研究脑瘫,其后百余年来,已经形成和发展了许多治疗体系。而进入21世纪后的第二个十年,随着数字技术的快速发展和应用,涌现出了越来越多的治疗脑瘫的高科技手段。动脉网(微信:vcbeat)为您总结了目前脑瘫的常规临床治疗手段,以及最新的几种数字解决方案,带您了解科技对于临床医疗的推动和辅助作用。


脑瘫的常规治疗


常规治疗脑瘫主要针对其症状的管理。目前,医疗机构普遍结合采用诸如医疗干预、康复、外科手术、矫形装置和肉毒杆菌毒素A注射剂等来改善患者功能

 

长久以来,人们一直认为人体的中枢神经系统一旦损坏就无法修复。但随着医学的不断发展,各种神经恢复方法的出现使得中枢神经系统的修复成为可能。这些方法主要包括神经退行性药物和细胞治疗两大类

 

药物治疗


奥拉西坦是一种中枢神经系统药物,可选择性地影响大脑皮层和海马神经细胞,并有助于神经细胞的功能恢复。它能激活人脑中的谷氨酸受体,并调节乙酰胆碱和谷氨酸的作用。这增加了神经细胞的代谢活动,可以提高脑瘫患者的学习能力、记忆力和日常活动能力。


一般来说,奥拉西坦的处方剂量为800-2400毫克/天,开始服用后逐渐加大剂量。在一项评估奥拉西坦治疗脑瘫临床疗效和安全性的随机双盲对照研究中,纳入了30例患者使用该药物。治疗4周后,患者的韦氏学龄前儿童智力测验量表(WPPSI)智力和日常生活活动评分均有显著提高。

 

脑活素、神经生长因子、神经节苷脂和赖氨酸等也可能对儿童早期脑瘫有潜在的治疗作用。脑活素是一种神经肽,具有神经营养和神经保护作用。它能抑制细胞凋亡,提高突触可塑性,并诱导神经发生;它还能鼓励神经祖细胞的增殖、分化和迁移,带来积极的神经功能预后。


在一项对120例严重围产期脑损伤婴儿进行的对照研究中,给予患儿脑内注射脑活素0.1 mL / kg体重,每周2次,持续5周。采用沟通与象征行为发展量表(CSBS)基线评分来评估干预措施的效果。3个月后,脑活素组的社会技能、言语、象征行为和总分数分别较基线评分提高了65.44%、45.54%、358.06%和96.00%。另外,有研究给予1例脑瘫患儿穴位注射脑活素8年,也起到了显著的功能和认知改善作用。

 

神经节苷脂的基本作用机制与脑活素相似。但除此之外,它还能在神经传递中起重要作用。在一项实验研究中,给予缺氧缺血的新生大鼠神经节苷脂GM1;治疗26天后,与对照组相比,实验组在悬吊试验、斜率试验和开放性试验中均呈现出神经行为功能改善。

 

达贝泊汀和促红细胞生成素也被应用为神经保护药物。它们具有抗炎和抗细胞凋亡的特性,可以改善婴儿的认知功能。在一项包括早产儿的研究中,应用了促红素的婴儿中无一例发展成为脑瘫,而安慰剂组中则有5例。


细胞治疗


在过去十年中,细胞治疗已经迅速发展成为包括脑瘫在内的各种神经障碍的潜在治疗方法。医学工作者们使用不同类型的细胞进行实验,以研究其在脑瘫治疗中能带来的益处。许多动物研究已经证明了细胞治疗在脑瘫中的疗效,但在这方面目前发表的人类研究还不多。在此,我们列举了几种用于治疗脑瘫的细胞类型,详见下文。

 

一、骨髓单核细胞


骨髓是可以用于再生的各种细胞类型的混合物。骨髓干细胞可以分化为多种细胞类型,包括血细胞和神经细胞等。单核细胞可以通过密度梯度法进行分离,其中含有各种祖细胞(造血干细胞、间充质干细胞(MSC)、内皮细胞祖细胞和非常小的胚胎样细胞)。

 

有研究人员对71例患有无法治愈神经系统疾病的儿科病例进行了临床研究,其中包括20例脑瘫患儿。其采用的干预措施包括鞘内注射自体骨髓单核细胞。对患儿的定期随访(平均随访时间为15±1个月)显示,80%的患儿症状有所改善,且没有观察到主要的不良反应。该团队2年后的一项研究分析了另外108例患儿,其中的92.6%表现出了症状改善。


团队还展示了2例采用自体骨髓单核细胞治疗脑瘫的患儿:6个月的随访记录显示,患儿的智商和功能独立度量表(IQFIM)评分有了显著的变化和改善。在另一研究团队提交的病例报告中,1例患有脑瘫的儿童接受了自体骨髓单核细胞治疗,结果显示其运动、感觉、认知、言语和肠道膀胱功能等均有改善。

 

二、骨髓基质细胞


18名患有脑瘫的患儿接受了经皮和静脉给予自体骨髓衍生的全有核细胞治疗。结果观察到,根据巴特尔发展量表(Battelle Developmental Inventory),患儿的发展年龄总体上升了4.7个月。此外,这项研究还表明,这种手术应用于脑瘫患儿较为安全。

 

有研究人员进行了一项研究,给予中度至重度脑瘫患儿自体骨髓间充质组织中的神经干细胞样细胞。6个月后随访时,这些患儿的运动功能指标(GMFM)评分明显升高,且无严重不良事件。另一研究团队进行的一项研究也得出了类似的结果。

 

三、人脐带血细胞


造血、内皮、上皮和神经组织均可以从脐带血细胞中获得,而可以从脐带分离的干细胞的数量要比骨髓少10%。已有研究人员报道了同种异体脐带血细胞抗John Cunningham(JC)病毒和疱疹病毒感染。在一项研究中,对2例儿童痉挛性双瘫脑瘫给予自体脐带血细胞,随访表明,这些儿童的各项运动功能指标均有所改善,也没有显示出重大的不良事件。对于脐带血细胞研究可详见动脉网之前的文章:《争议中的脐带血造血干细胞研究,或给脑瘫治疗带来新希望。


另一项研究显示,一名接受静脉自体脐带血单核细胞治疗的两岁半男孩,其运动控制功能得以改善,痉挛性麻痹情况减少,并在2个月内恢复了视力;400个月时,该患儿已经可以在步态辅助器下步行、爬行、独立饮食、从俯卧位到坐起;其语言接受和言语表达能力也有提升,可以理解4个单词的句子和200个单词;此外,他的脑电图也有所改善。

 

另一研究团队则尝试通过静脉内和鞘内注射多剂量的脐带间充质干细胞治疗一名5岁的女孩,而这些间充质干细胞是从她妹妹那里获得的。治疗后,患儿的脑瘫症状得以改善。随后观察患儿28个月,显示她的免疫力随着运动功能、言语、体力和认知功能的改善而得到了提高。

 

四、神经祖细胞


在一项研究中,对45例诊断为脑瘫的患儿均给予从流产的胎儿组织中获得的神经祖细胞。 1年的随访显示,与对照组相比,这些病例的运动功能和认知功能均有改善,且该方法具有安全性和有效性。在一项对象为30例脑瘫患儿的研究中,研究人员给予患儿从自体骨髓间充质干细胞获得神经干细胞样细胞;治疗组与对照组相比,语言商和GMFM评分均有改善,且未记录到不良事件。这意味着神经干细胞样细胞在脑瘫治疗中安全、有效。


另一项双盲随机对照试验中,将同种异体脐带血细胞经重组人促红细胞生成素加强后,移植到40例脑瘫患儿中;治疗后,患儿的认知和运动障碍得到了改善,大脑中的代谢和结构也发生了积极的变化。

 

五、嗅鞘细胞


2001年11月至2008年1月,共有1255例中枢神经系统疾病患者(包括68例脑瘫患儿)接受了胎儿嗅鞘细胞移植术。基于进一步观察,研究人员得出结论,将嗅鞘细胞移植到脑脊髓中安全、可行,并可以在一定程度上改善患儿的头颈部运动、发音和吞咽功能,缓解肌肉紧张和/或降低进行性恶化,提高脑瘫患儿的生活质量。


在用于细胞治疗的所有不同类型细胞中,自体骨髓单核细胞的使用率是最高的;这是由于它们易于获得,可用量丰富且安全;与胚胎细胞不同,自体骨髓单核细胞不具有致瘤性,也不涉及伦理或道德问题。

 

为了使注射细胞获得最大效果,选择最佳的给药途径十分重要。细胞可以通过静脉内、鞘内或脑内注射给药。静脉给药途径是最为微创,但细胞往往被困在肺通道中,影响细胞功效的发挥;鞘内给药是最优途径,因为它的侵入性相对最小,且允许细胞有效地迁移到损伤的组织中去;脑内注射创伤最大,并且增加了周围组织受到二次损伤的风,因此并不推荐此种给药方式。


其他疗法


一、低温


目前,研究人员正在探索将低温作为缺氧缺血性脑病的治疗方法,且已经有了比较积极的成果。该法能够减少谷氨酸释放、二次能量衰竭和自由基损伤,且能够使蛋白质合成正常化。有证据表明,低温可以通过减少神经发育障碍来发挥神经保护作用,显著降低兴奋性神经递质的细胞外水平并促进神经元的存活率。结合使用低温与其他疗法(如细胞治疗,促红细胞生成素和氦等)可能更有利于处理活化细胞死亡通路。

 

二、高压氧治疗


一项针对脑瘫患者的纵向对照研究显示,与仅给予康复治疗的对照组相比,接受康复治疗和高压氧治疗(HBOT)的患者GMFM评分有较大改善;但早期研究也显示,仅接受HBOT治疗的脑瘫患者并无显著疗效。因此,目前脑瘫治疗中HBOT疗效尚未确定,需要进一步的研究。

 

虽然经过数十年的研究,临床神经恢复策略已经有重大进展,但前路仍任重道远。该领域的研究虽然已经从实验室走到了临床,但仍需要更多的证据积累才能得出确实性的结论。细胞疗法和药物作为目前神经神经恢复的主要方法,其最佳剂量、给药途径、有效细胞和给药时间等仍有待进一步研究,以使其效果最大化。这些研究应包括功能性神经影像学或生物标志物(例如细胞因子、趋化因子、、生长因子等),以捕获其对患者神经恢复的影响。


脑瘫的最新数字治疗手段


随着数字医疗技术的发展和进一步完善,在常规治疗脑瘫的基础上,涌现出了越来越多的数字治疗手段。机器人助手、行动辅助装置和智能勺子等,正成为儿童和成人脑瘫治疗中日益不可或缺的一部分,为脑瘫患者的日常生活带来新的希望。

 

1. 机器人助手达尔文


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机器人助手达尔文

 

图中那位萌萌哒机器人叫“达尔文”,是一种转为脑瘫患儿设计制造的物理治疗机器人助手。正如任何一个健康的孩子需要通过家庭作业来帮助他们巩固学到的知识一样,脑瘫的孩子有时也需要在物理治疗上得到引导和鼓励。美国佐治亚理工学院的研究人员认为,像达尔文这样的机器人可以在鼓励儿童进行物理治疗中发挥积极作用。

 

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达尔文项目的负责人Ayanna Howard与她的机器人

 

Ayanna Howard教授介绍到,这种社交互动式机器人可以让残疾儿童在家中也能接受治疗。机器人助手达尔文适用于脑瘫儿童、孤独症谱系障碍儿童和正在从创伤性脑损伤中恢复的儿童,它能够像临床医师一样与患儿进行互动,监测他们的表现,并鼓励他们进行动机和纠错性反馈。

 

在Howard及其同事进行的一项实验中,采用3D运动追踪器监视受试者的动作,由达尔文在受试者执行动作时提供鼓励,并在动作执行不正确时对其进行演示。除1例外,机器人对孩子们的身体活动都显示出了显著的积极影响。

 

根据Howard的介绍,他们目前正在一些诊所和脑瘫儿童家庭中试行使用该技术。目前的测试结果表明,脑瘫患儿能够成功地遵循机器人玩伴提供的治疗方案和指导。团队的下一个目标是实施为期两个月的长期试点计划,以此来评估机器人的全部潜力。一旦机器人辅助治疗的有效性得到验证,该技术将随时准备商业化。

 

虽然像达尔文这样的机器人仍然无法完全替代人类物理治疗师,但它作为一个辅助工具却着实可以为医疗工作者、患者及其家人提供有益的帮助。毕竟拥有一个机器人玩伴是许多孩子们的梦想,呆萌又酷炫的达尔文又怎会不受到他们的喜爱呢?

 

2. 行动辅助装置


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穿戴着行动辅助装置的患儿

 

脑瘫可以由许多原因引起,包括出生时的脑损伤、感染和创伤等,且在婴儿不满一岁之前往往不易确诊。因此,医学专业人士认为,针对脑瘫开展早期干预能够更好地改善孩子的各项能力。美国俄克拉何马大学的一个生物医学工程师和物理治疗师团队近年就开发了一个机动化装置,可以帮助有脑瘫风险的婴儿发展运动和认知技能。

 

该团队的核心成员Thubi Kolobe是一名物理治疗师和研究员。早在其供职于芝加哥的伊利诺伊大学时,她就曾开发了一项运动测试,以预测哪些早产儿最有可能发展为脑瘫或其他发育障碍。在能够识别这些有患病风险婴儿之后,Kolobe选择在婴儿发展的关键时期(2至8个月大)进行干预,即孩子开始学习踢腿、移动和爬行时。婴儿的移动能力不仅对其运动技能的形成至关重要,而且对于他们的大脑发育也举足轻重。


随着婴儿对周围世界的探索,他们能够创造出新的大脑联系,并发展出各种认知技能,如空间认知、问题解决和深度感知等能力。而爬行往往是一种以奖励为基础的学习过程。因此,如果一个婴儿试图进行移动,但没有得到所期望的效果,他们可能就会停止尝试;就像许多脑瘫患儿那样,如果直到平均年龄2岁时才能爬行,大脑最终将会消除运动和空间的联系。

 

2003年,Kolobe加入了俄克拉何马大学。很快,她便开始与该校的一群工程教授,Andrew Fagg、David Miller和Lei Ding合作,建造出了能够一个帮助有患病风险婴儿通过爬行探索环境并获得正面反馈的设备,以促进他们的大脑发育,使他们更快地掌握移动的技能。

 

现在,该装置已经进行到了第三次迭代,内容包括一个配有三轮转向系统的软垫、12个内置的运动传感器,以及一种复杂的机器学习算法。装置内置的运动传感器以每秒钟50次的频率向计算机发送测量结果,在附近的监视器上描绘出儿童的3D移动图像。另外,安装在装置上的相机还可以捕获给定时间内婴儿的四肢活动情况。


更为重要的是,运动传感器数据是通过机器学习算法消化的,该算法能够通过计算判断婴儿正在尝试做什么,然后通过装置为婴儿提供适当方向上的引导,从而对婴儿的尝试进行奖励。


因此,如果一个婴儿正试图用她的后脚来蹬,但却没有足够的力量来进行实际的移动,该装置将帮助将她往她想要去的方向上挪动几英寸;如果她挥动一只手臂想要移动到某一边,装置也可以几乎同时地把她转向那个方向。先导测试表明,穿着该装置的婴儿比没有穿的婴儿有着更多的肢体运动。

 

在美国国家科学基金会的国家机器人计划资助下,该团队对56名4至8个月的婴儿进行了大规模试验。这一次,该装置还包括了一个小帽子,其上点缀着数十个小的脑电图电极,用于在婴儿移动时实时检测他们的大脑活动。研究人员正寄望于通过收集到的数据创建一个“脑机界面”;在未来,该装置有望仅仅依靠婴儿的脑电波便能预测出他们的移动意图。

 

智能勺子


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Anupam Pathak展示他所开发的智能勺子原型机

 

除了针对脑瘫患儿的修复性治疗和辅助,许多研究人员也将目光投向了改善成年脑瘫患者的日常生活。谷歌的高级硬件工程师Anupam Pathak等人便开发了一款可以帮助人们进餐的智能勺子。

 

Tyrone Cobb是一位40岁的脑瘫患者。数十年来,Cobb已经习惯了只吃那些用手抓的食物,比如比萨、热狗和薯条等;如果他需要外出就餐,就必须得有人在旁为他提供帮助。而当幸运的他成为Verily公司(原谷歌的生命科学部)新开发的智能勺子Liftware Level的试用者之一时,困扰了他四十年的就餐问题终于得到了解决。

 

这款名为Liftware Level的智能勺子能够为手和手臂活动性受限的人们提供更多的用餐享受。其设计十分光滑,造型有些类似于配备了智能手机技术的电动牙刷。勺子的内部配备有与智能手机相同的传感器,用于与微型电脑进行对话。勺子通过与电脑间的快速交流计算出手和手臂的运动轨迹,使得器具能够始终保持水平。有了它,Cobb那样的脑瘫患者再也不用担心盛的食物会洒出来了。

 

该项目的技术负责人Anupam Pathak介绍道,智能勺子能够进行每秒高达数千次的动作计算,用了这款勺子后,几乎不可能再发生诸如食物洒漏等问题。

 

Verily于2016年12月正式推出Liftware Level。其网站上显示,智能勺子的售价预计将为195美元。用户在使用时可以拿掉勺子的头部,并将叉子放进其中。Pathak表示,该公司正在探索该设备的其他用途。


文章主体资料参考Journal of Neurorestoratology。


注:文中出现的采访数据,均由受访者提供并确认。

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