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10年磨一剑,NIPT的临床现状如何?

周梦亚 2017-11-23 08:00

从2008年至今,NIPT技术已经诞生了10个年头。10年间,这项技术从诞生到临床落地,也从蓝海到红海,从无序到规范。


2016年,NIPT试点取消标志着这项技术正式成为临床体外诊断的正规部队。


试点取消一年后,这项技术在临床的使用现状如何呢,给临床产前诊断又带来了哪些变化呢?


在日前举办的第六届胎儿发育异常、产前诊断与宫内治疗学术会议暨基因组学技术在临床生育领域的临床应用研讨会(以下简称产前诊断临床应用研讨会)上,动脉网(微信号:vcbeat)记者采访到国家产前诊断专家黄尚志、西南医院产前诊断中心主任姚宏、以及华大基因副总裁赵立见,希望通过他们能够解答我们心中的疑问。


10年发展,从诞生到全面开展


1997年,香港中文大学卢煜明教授在偶然发现母亲外周血中胎儿游离DNA的存在。之后,许多行业内的科学家和生物学家都希望能够基于这一发现开发出胎儿疾病的检测产品。


“这个过程中出现了很多新方法,但是效果都不太好。”华大基因副总裁赵立见告诉动脉网:“很多检测方法的特异性比较差,没办法在临床普及。”


2008年,华大基因开始尝试用二代测序技术进行胎儿游离DNA的检测。2008年到2010年间,华大基因跟深圳和珠海的医院进行了大规模的临床试验,两年的时间完成了3177例临床试验验证了这项技术在临床的可行性。结果好的超出了预期,无论是检出率还是特异性,都远远优于传统的血清学筛查技术。


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2010年,基于NGS的无创产前筛查技术开始进入临床。


在二代测序进入之前,临床唐氏检测所采用的方法有血清学筛查和羊水穿刺两种。羊水穿刺是诊断的金标准,但创伤性强,且伴有流产风险;血清学筛查尽管也是无创型,但检出率和假阳性率都不尽如人意。NIPT的诞生,可以说是满足了临床产前检测最迫切需求之一。


这项技术很快便在临床展现出了应用前景,开始在临床快速发展。这个过程中,也伴随着越来越多的公司进入到行业。大家各玩各的,操作流程和检测方法都没有统一的标准。


2014年2月,国家卫生计生委和国家食品药品监督总局联合发布了“叫停”文件,高通量测序的临床应用开始走向规范化。停止服务、注册申报、重新临床试验、企业必须要按照CFDA标准重新进行体系建立。华大基因NIFTY无创产前基因检测成为最早通过CFDA认证的产品。


2015年国家卫计委下发高通量测序临床应用试点通知,华大基因等8家医检所及108家产前诊断机构获得试点资质,2016年试点正式取消,监管部门在经过一年小范围验证后,无创产前基因检测开始在全国有条件开放。


NIPT在临床:试点取消一年的变化


1
 价格降低,服务更多低收入人群


试点取消意味着监管层面对NIPT的认可。而如今据试点取消已经一年多,为临床带来的变化有哪些呢?


“最大的变化是,以前这个检测只在三甲医院开展,现在基层医院、偏远地区都能够覆盖到了。”西南医院产前诊断中心主任姚宏告诉动脉网。


在临床上,一项技术是否能够完全铺开,除了技术本身之外,还需要有关于卫生经济学的考量。


技术上,NIPT是颠覆性的,满足了临床的双向需求。在试点取消这一年中,各地政府、各家企业在检测上做出了不同程度的补贴和让利。制度的健全、成本的下降,使得技术能够下沉到基层医院,使相对低收入的一批人也能够受益。


以重庆市为例,尽管重庆市尚未将NIPT纳入医保,但基于华大基因与当地政府的合作,重庆市已在渝北区以及忠县两个区县实现免费筛查,其他区县则是减免600元。


广东省深圳市早在2016年1月就将NIPT纳入医保,检测价格仅855元人民币,今年更是采用财政支持和生育保险支付令中方式实现全深圳市孕妇免费检测。


“香港地区的检测价格在7000人民币左右,而河对岸的深圳就完全免费了。” 赵立见表示。

“NIPT的技术是颠覆性的,最终决定它普及程度的就是卫生经济学。”姚宏表示:“最理想的模式就是政府承担一部分、企业让利一部分、孕妇自付一部分甚至是不付,把价格降到一个合理的水平。”


2
普及程度,接受程度提高


随着覆盖区域的扩大,NIPT在受众的接受程度也在提高。


NIPT的开放是有条件的开放,检测机构、检测规范是有严格要求的。有了来自政府层面的严格规定也使得参与其中的企业和机构有了明确的自我定位,行业也明确了检测、操作以及报告规范。也是有了监管部门的背书,孕妇的接受程度也提高了。


“到我们医院的孕妇,90%都会选择NIPT。”姚宏向动脉网透露。


他告诉记者,许多孕妇会直接提出要做NIPT,她们会在媒体、网络、朋友或者医生那里得到许多信息,知道这项技术的准确性非常高,对胎儿也没有伤害。


“对技术了解后,她们就会选择这样的技术。病人的接受程度甚至比医生都要高,这是最让人欣慰的事情。”姚宏说道


诞生10年之际,NIPT已经成为了一项常规的,深入人心的技术。


为什么有这样的变化?


这些变化,既源自政府部门的推动,也与医院、企业做出的努力密不可分。

政府层面:明确监管规则,大力推进出生缺陷防控


政府层面的推动绝对是最高效的。并且政府的服务都是从基层到上层,有了这样一个体系,无论是覆盖程度还是受众的接受程度都会提高很多。


政府对出生缺陷的防控相当重视,湖北省、重庆市以及深圳是政府已经在为出生缺陷防控买单,不仅仅是NIPT,许多新生儿筛查的检测项目都已经免费。


“在NIPT试点实施过程中,政府相关领导都会带队到医院调研督查,就是要实地实景的看看这个技术到底做得怎么样。”姚宏回忆道:“政府是跟医院站在同一个战壕,目的就是控制、甚至杜绝出生缺陷。”


医院层面:承担基层宣教职能


NIPT的落地也与医院专家的努力分不开。三甲医院是最早一批接触到这项技术的临床机构,其中有的医院甚至还参与了这项技术的早期试验。正式来自这些上层医院的认可,才让这项技术有了进入市场的入口。


对于临床端来说,NIPT还是一项新兴技术,基层医院的医生自己对检测项目的认知度不一定非常高。在技术进入基层医院之后,这些领先的医院同时也承担了想下级医院和社会普及教育的职能。

“今年是产前诊断临床应用研讨会的第六届,实际上9年前就有会议的雏形了。这是行业内非常重要的学术会议”,姚宏透露:“这个会就是针对产科医生的。医生自己要了解出生缺陷,他们懂了这个技术才能让病人懂。”


此外,作为西南医院产前诊断中心的主任,姚宏自己也经常去乡县级基层医院讲课,向他们普及出生缺陷知识;如果基层医院的医生有意愿,也有机会到医院来进修。


“我自己也建立了产科医生的交流群,所有能够想到的办法都在尝试。”姚宏表示。


另外,医院是与病人接触的最终端口,是最接近孕产妇的机构,最直接的用户教育场景。


走进一家三甲医院产科所在的楼层,可以看到走廊两侧的宣传展板,上面有简单的出生缺陷图文科普,同时还有一些可带走的小册子。


姚宏告诉动脉网记者:“孕妇在产检的时候会做很多项目,比如超声、影像等,到12周的时候我们会明确的告诉她要做NIPT或者血清筛查,再加上平时给她们的一些宣传和科普小册子,让她们明确唐氏筛查的重要性。”


他认为,尽管医生没有那么多时间非常详尽的向孕妇解释,但基本的科普是必须有的。


当然,除了科普和宣教,更重要的是在检测过程中要让孕妇及其家属对检测性质有一个明确的认知:筛查不等于诊断,即使检测结果呈阳性,也需要进行进一步诊断;检测不是万能的,检测的范围是有限的。


尽管目前一些公司的NIPT产品的检测范围已经扩大到了性染色体和拷贝数微缺失、微重复,但相比三体综合症的检出率还是要低一些。


“我们会明确的告诉孕妇,NIPT对三体综合症的检出率要高一些,其他检测只能起到警示作用。”姚宏告诉记者。除了口头告知,孕妇在检测前必须要签署知情同意书,口头和书面告知之后,医院才能进行检测。


“检测之后会涉及到与病人的交流,所以从一开始就要跟她们明确这个概念。”姚宏强调。


企业层面:论证基础与让利


当然,这其中企业也功不可没。这项技术的诞生、应用、以及后续的监管办法形成,都与企业密不可分。企业从试验到临床阶段所产生的数据,为监管部门提供了大量的论证和调研基础。


比如2016年发布了"45号文件",就借鉴了多家行业第三方公司的数据。


同时,在监管正式形成之后,一方面是为了技术的推广和渗透,另一方面为了汇集更多人,这些企业也做出了让利。


前文曾提到香港地区NIPT的检测价格大概在7000元人民币,放在二三线城市,这样的价格相比一部分人未必承受得起。而国际检测价格则在350到2900美元不等,平均价格为874美元,换算成人民币是5792元。而目前内地各省出台的物价方案中,最高的定价也仅2400元人民币。


赵立见在采访中向记者透露,践行公益一直是华大基因战略中的重要一环。2017年5月开始,华大基因通过跟政府合作,采用财政支持和生育保险支付两种方式,已经实现让全深圳的孕妇享受免费的NIPT服务。


“我们还想在安徽阜阳、贵州黔西南州等地逐步推行类似的模式。这是基因技术普惠民生最好的途径之一。”赵立见表示。


未来,市场监管应多方参与


未来,毫无疑问NIPT这项技术会在市场更全面的普及,覆盖人群也将越来越广,市场也会越来越大。


“试点取消后这个技术就全面铺开了。试点的经验就应该更加严格的执行下去,不是说铺开了就不守规矩了。”黄尚志表示。


他认为,当技术在临床和市场全面铺开后,监管不应该只是政府的事情,企业也应该主动参与进来:“自己要严格遵守规则,如果有其他的人破坏规则,应该大家一起否决他。”黄尚志表示。


“同时,医院的检测中心数据存储能力是有限的;如果是第三方检测,数据回不到医院。”黄尚志表示:“医院检测的数据如何存储,第三方检测机构的数据如何回到医院,能不能够通过第三方把数据存储下来,集中起来?这些问题都值得讨论。”


此外,NIPT的受众认知还没有到一个特别高的程度,市场教育仍需加力。在这个过程中,企业需要输出正确的观点、医院需要正确导向,同时网络、媒体也应该客观公正、实事求是、传递正能量,这也是动脉网一直以来的坚持。


支付体系建立正在路上


让更多人受益于NIPT,将其纳入医保将是最有效的措施。早在2011年开始,各地政府就开始相继出台了NIPT的物价标准。


目前广东、四川、江苏、湖北、福建以及浙江五省物价局已明确了NIPT定价标准,但仅深圳市和贵州黔西南州实现将NIPT纳入生育保险。


尽管如此,各地政府早已先一步对出生缺陷防控买单。不仅仅是NIPT,各地针对血清学筛查、羊水穿刺、超声检测等产前筛查和诊断项目都出台了相应的减免制度,有的甚至在全国范围内实现了免费。


“政府对出生缺陷防控相当重视,NIPT纳入医保不会太晚。”姚宏表示。


检测升级,更广泛还是更精准?


对企业而言,他们希望检测覆盖的疾病种类越来越多。甚至除了染色体相关疾病,单基因疾病也在进行前瞻性研究。但从技术发展来说,未来NIPT能够覆盖的病种越来越多将是趋势。

但对于医院而言,检测的准确性往往是最重要的。NIPT要覆盖到高发疾病,还需要大量的研发投入,在这之后需要考虑费用、伦理因素。


“我们等的不是NIPT,而是NIPD,诊断级别的技术。”姚宏表示:“当能够通过母亲的外周血实现诊断疾病的检测时,单基因病的准确性自然就上去了。”


“另外,检测之后还应该有个接盘的人。”黄尚志表示。他认为,第三方检测机构、取血机构、产前检测中心应该形成一个三角闭环,才能有筛查后的进一步管理和咨询。


此外,黄尚志还认为应该尽早建立遗传咨询体系:“遗传咨询可以覆盖遗传服务的许多环节,比如应该找谁看病、做什么检测、检测结果应该怎么理解等等。医生平时的工作非常忙,对基因突变与疾病关联的认识不一定跟得上,这个任务就可以交给遗传咨询来做。”

放在出生缺陷防控领域,遗传咨询则可以服务产前遗传咨询以及检测后的服务工作。


“给患者讲明白杂合子和嵌合体是怎么回事,下一步该怎么做,这些都是遗传咨询可以服务的。另外,有的病人得知自己的遗传因素后心里压力很重,遗传咨询则是要讲科学的事情,用科学的方法解开他们的心结。”黄尚志表示:“这些都可以给病人提供帮助,是非常重要的。”

后记


采访中,姚宏把NIPT进入临床比喻为一件功德无量的事。


的确,出生缺陷的防控关乎社会、关乎未来。尤其是在中国优生优育的国策、晚婚晚育的背景下,NIPT这样的技术给临床带来的颠覆、给社会带来的影响不是一两句话就可以说得完的。


而NIPT仅仅是NGS技术在临床应用的开端,如今已经有基于NGS的肿瘤检测产品进入了医疗器械审批程序,这项技术即将在临床肿瘤领域掀起新的波澜。


尽管NGS技术在医疗健康领域的能量还很难估量,尽管不知道新的产品什么时候会获批,但该来的,总会来。


注:文中如果涉及动脉网记者采访的数据,均由受访者提供并确认。如果您有资源对接,联系报道项目,寻求合作等需求请填写 需求表

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