来源：基因慧PPT

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【往期回顾】

第二季01期：黄尚志教授

第二季02期：顾卫红大夫

第二季03期：姚宏教授

第二季04期：赵海涛教授

第二季05期：王艺副院长

第二季06期：祁鸣教授

第二季07期：王伟博士

第二季08期：丁洁教授

第二季09期：戴俊彪博士

第二季10期：沈玥博士

【编者按】一个母亲生育四个小孩都没能存活，可能原因是母体线粒体中的遗传突变。她找到遗传医师张医生，医生找到一位健康女性捐献卵细胞，这个卵细胞的细胞核被除去，换成孩子父母的核基因。这样的宝宝，兼有来自父母的核DNA和另一位女性的线粒体DNA，即“三亲婴儿”，2016年4月6日，世界上首位“三亲婴儿”在纽约诞生（参考文献1）。今天我们有幸邀请到世界上首位“三亲婴儿”项目主要成员黄涛生教授，来为大家分享线粒体遗传病和三亲婴儿的研究成果和经验。黄教授80年代留学美国，临床遗传和分子遗传背景，从乔治城大学医学院、哈佛医学院、哈佛儿童医院从事一线医生到加州大学尔湾分校、辛辛那提儿童医院担任诊断实验室主任，理论和实践经验丰富，同时奔波于中美两地学术交流，感谢这次百忙中接受基因慧专访。

辛辛那提儿童医院分子诊断实验室主任

线粒体病中心主任

“三亲婴儿”技术示意图（来源：http://www.cbc.ca/） 

基因慧：黄老师，您好！感谢您接受基因慧的专访。您早在1996年获得美国儿科医师执照，1996-1999年哈佛医学院临床遗传学和临床分子遗传学专科医生并通过美国医学遗传学协会（ABMG）认证考试，获得所颁发的医学遗传及分子遗传两项专科证书，并成为著名的哈佛儿童医院主治医师。从哈佛医学院到加州大学尔湾分校担任实验室主任，现在在辛辛那提儿童医院，二十年专注于先天性心脏病、药物基因组和线粒体疾病，您集专科医生，基因诊断实验室主任和转化研究于一身，可否向基因慧读者比较通俗地介绍下您研究的领域、以及取得的里程碑成果？

黄教授：感谢汪总给我机会做这个访谈，我现在主要研究领域是线粒体基因，属于遗传学，主要是新的致病基因的发现。广义的线粒体疾病除了线粒体基因环上面的线粒体基因外，还跟很多核基因有关，有大约1500个基因参与线粒体结构组成和功能，目前还有很多新的致病基因还还待发现。我作为一个专科医生、分子诊断实验室主任，同时还做基础研究，我的优势是可以把病人和基因诊断还有研究连贯起来，这也是当时我到这边来的主要原因。目前我主要的研究方向有三个：

1）新的线粒体相关的致病基因发现；

2）如何把罕见疾病研究中的发现转化和应用到常见疾病；

3）线粒体疾病的替代治疗。

基因慧：您积极从事中美之间的交流项 ，在北京大学、浙江大学、北京协和医科大学、中国优生优育协会等多个国内单位担任客座教授或指导专家，您本人也获得ABMGG的临床遗传和临床分子遗传的认证、两个州的医师资质。从中美两地的合作和交流经验来看，您觉得在精准医疗，两地主要的差别是什么呢？国内外的同行以及政策制定者应该相互学习彼此的哪些长处呢？

黄教授：在精准医疗方面和医学遗传方面，中国和西方相差很远。医学遗传和精准医疗是一个系统工程，尤其在罕见病方面，西方国家疾病的研究应该是从医生端开始，有长期的积累和一套完整的系统：医学遗传方面，首先由专科医生来看对应的病人，认识和描绘这种疾病，然后根据临床的表现来选择基因检查；而且在其他方面，如分子诊断和细胞遗传，都是建立在这一基础之上的。在美国，遗传咨询师首先有资质的医生培养，有临床经验，实验室的人员也如此，包括分子诊断、细胞诊断和生化方面。因此，在美国，医学遗传学分成几个部分：首先是医学遗传专科医生，分子做分子遗传，细胞做细胞遗传，生化做生化遗传，最后到遗传咨询师，从结构方面，分得很细，和中国差别较大。

在中国，医学遗传学一直没有成为正式的学科，但是随着国家经济和新技术的发展，基因诊断变得非常活跃，国外的一些技术很容易就引进到中国来，如序列分析这类工具。虽然我们没有很多原创，但是引进来非常快，这带来的问题是：医生基础没打好，没有真正的专科医生，也没有专科医生来培养人才，包括实验室人才和遗传咨询师。所以我们也呼吁把医学遗传学作为一个专门的基础职业尽快发展起来，然后进一步带动遗传学包括实验室和其他各个方面的培训。

基因慧：您作为线粒体疾病专家曾获得美国国家卫生署重大课题。线粒体疾病对大多数读者比较陌生，您能够从1-2个线粒体疾病临床案例，谈谈如何它的特点、对健康和生育的影响，以及当前精准医学技术手段如何应用到线粒体疾病上吗？

黄教授：关于线粒体疾病，首先要了线粒体，线粒体参与细胞很多主要的功能，最主要的就是能量代谢。我们吃进去的食物，都是要在线粒体里转化为身体所需的能量，就是ATP。90%的ATP都是在线粒体里面产生的，因此线粒体功能失调会影响身体的各个器官系统，除此之外，线粒体还参与了很多非常重要的功能，比如细胞凋亡。因此，线粒体跟肿瘤、心血管疾病、神经退化性疾病、糖尿病等都有很密切的关系，我们现在研究的衰老，这也是一个很重要的问题，和线粒体关系密切。大家现在常说的线粒体疾病，大多是指相对比较罕见的疾病，比如MELAS，或者MERRF ，这些疾病因为线粒体功能失调所以影响到神经系统和各个器官系统。如线粒体基因的突变引起神经性耳聋、视神经萎缩而视力下降。

当前，精准医疗对线粒体疾病诊断、治疗都非常重要。在过去，线粒体疾病可能是最复杂的疾病，因为它可能会影响到任何一个器官系统，因此临床诊断非常复杂。过去除了常规的检查之外，我们一般还会做肌肉活检。肌肉活检通常是有创伤性的，而且活检之后还要做一系列的检测。现在，有了精准医疗以后，基因诊断方面的发展突飞猛进，不仅可以做线粒体环上的突变检测，也可以做整个核基因方面的检查，诊断率明显提高。如果在临床上是比较典型的线粒体疾病的话，50%的疾病最终能够确诊，核基因遗传也常染色体显性或隐性遗传，伴X染色体显性或隐性遗传，伴Y染色体遗传，但是线粒体环上的突变，都是母系遗传。

从机制研究方向转到临床治疗也是我们的方向，我下面会讲到三亲婴儿或者说我们所说的线粒体替代治疗。总的来说线粒体领域非常活跃，线粒体不仅跟我们所说的大部分线粒体疾病有关，也与很多常见疾病相关，包括肿瘤，在出生的时候肿瘤基因就已经突变，为什么到年纪大的时候才发病，其中一个假设就是线粒体随着年龄的增加，而不断发生突变，功能也在一直下降。还有很多神经退化性疾病也是如此，如常见的帕金森综合征，都是跟线粒体功能障碍有关系，因为跟线粒体有关的基因突变引起，比如说帕金森病，如PINK和PARKIN突变所引起，这两个蛋白质都是在线粒体里行使功能。线粒体作为细胞代谢的主要场所，和糖尿病也是密切相关的。

在过去的3、4年里，我们实验室已经发现了5个和线粒体有关的新的致病基因。相对来说，罕见的线粒体疾病的人群比较少，但是把所有致病基因汇总在一起，看起来好像就是比较常见的，但是与其他疾病如肿瘤相比还是少见，所以现在我们另一个研究方向，就是如何把罕见病中的研究发现及成果应用到常见病上面，比如线粒体和衰老有比较大的关系，衰老是我们每个人必须面对的，所以我们最近的一个方向就是从线粒体的角度研究衰老。

基因慧：2016年4月，在美国纽约诞生了世界上首位“三亲婴儿”，这位男婴身上携带有三人的遗传物质，除了一对中东夫妇，还有来自一位健康女性捐赠者的线粒体，线粒体移植是在墨西哥完成，孩子的分娩在美国纽约进行。您作为主要参与者和张进医  起完成这 项研究，可否和国内学者分享下“三亲婴儿”的始末，以及这项创新成果带来的技术、生殖生育和伦理上的影响？ 

黄教授：去年出生的三亲婴儿，是来自一个很大的家系，家里很多人都患有这种疾病而去世。这个妈妈已经流产4次，有俩个小孩分别在5个月和15个月去世。她来看病的时候没有小孩。类似的情况不止这一个特例，实际上有很多类似的家庭，国内也很多。当时利用核移植的办法给她做了一个方案。我们和张进医生合作非常成功，小孩现在已经快11个月了，非常健康，没有任何问题。当时是在墨西哥完成的，美国法律上还没允许做这个，4年前我们就想做，当时一直以为美国很快就批准的。

美国医学科学院的意见是，这个是非常重要的突破（这个去年作为重大新闻，在《Science》名列第四，在《Nature》排第八），一定要做。这个技术还有其他很广泛的应用。英国议会早已通过了，但只是法律上通过，一直没执行，我们这个三亲婴儿生下来以后，英国相关政府机构经常和我们交流，最近英国政府也批准了，所以现在英国唯一个合法的可以进行三亲婴儿的治疗的国家，但是世界上其他很多国家都没有明确的法律规定（见参考文献2）。

 我们希望随着技术的发展，这个技术能应用起来，尤其在中国，这个技术主要参与者都是中国人，所以我希望中国能近水楼台，政府在相应的措施方面能有所松动，能尽快推进应用。很多人可能不太理解，但是真正看到这些家庭的痛苦了就完全能够体会，我作为一个专科医生，天天都会遇到这样的家庭，所以非常期待能够给他们提供这种技术治疗，让他们有个幸福的家庭。

基因慧：您早在2007年启动了先天性新脏缺陷疾病的临床试验，也在药物基因组做了一些探索。从临床分子遗传学结合现代的基因、芯片等技术发展到精准医疗，对诊断水平有很大的提高，那么在治疗上，特别是药物基因组上的研发目前的主要挑战是哪些呢？有药厂同行反馈是精准医学数据顶层数据设计不符合新药研发的标准，还有其他因素吗，又应该如何推动基因大数据应用在药物基因组上的发展呢？谢谢!

黄教授：我曾经做过很长时间心血管遗传部的主任。先天性心脏病还是非常常见的，大部分的工作还是在临床方面，在研究方面主要是做一些基因方面的。在心血管尤其是先天性心脏病的预防还是相当困难，但是又是最常见的先天性缺陷，所以这个方面还是要引起大家的重视。

 美国对药物基因组FDA有专门的网站（编者注：见文末参考文献3），在临床上的应用方面非常常规和系统化，FDA规定很多药物使用前必须做基因检查，这也是精准医疗一部分，因为每个人对药物的反应可能不一样，药物的代谢、药物在细胞内的反应都不一样，所以在很多情况下我们在给药之前能发现，是很重要的，可以避免副作用和有效性，有些药物对一部分人有用但是对其他人没有用，甚至有害。

参考资料及文献：

1. http://www.cbc.ca/news/health/3-parent-baby-birth-1.3781026

2. http://www.bbc.com/news/health-31594856

3. https://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm