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无需前列腺活检,智能影像技术将实现前列腺癌精准诊断

唐大彪 2017-05-16 08:00

目前临床上还没有一种诊断恶性前列腺癌的可靠方法。在很多情况下,体内癌细胞的增殖扩散其实是十分缓慢的,并不会影响人体健康或生命安全。


对于恶性前列腺癌,目前通用的前列腺特异性抗原测试(PSA)并不能精准诊断,而通过显微镜观察癌细胞也难以获得理想效果

 

前列腺癌如何诊断是好?


PSA测试是通过检测前列腺特异性抗原的水平值,若该指标较高则表明受检人可能有罹患前列腺癌的风险。下面让我们用数字来直观展现PSA测试的准确性。如果有1000名男性接受了PSA测试,大约有240人会被指出,他们的PSA水平表明其具有癌症风险。


然后再对这240人进行活检:用针插入直肠,在前列腺处取几个点的活组织进行检测。通过活检,其中的140人会被告知,抱歉,PSA测试没那么准,您没有得癌症。剩下的100人的活检结果表明了癌细胞的确切存在,但是可能有多达50人的癌细胞增长将十分缓慢,永远不会扩散,这也就是所谓的“过度诊断”。

 

但是不幸的是,现在没有办法有效区分这些癌细胞是“惰性”还是恶性。于是这100名患者有80人会选择手术或者放射治疗,并且进行“主动监控”(高频率的PSA测试和活检)。


为此,他们中有60人会因治疗产生尿失禁和性功能障碍。在这80人中仅有三名患者可以获得积极治疗效果,对于另外77人,要么他们的癌症本身就不会产生伤害,要么癌症恶化过于严重,治疗根本于事无补。


这样低准确度的筛查以及治疗方式可能比癌症本身对患者造成的伤害更大。

 

需求引发百家争鸣


目前研究人员正在开发各种基因测试手段、成像技术和类似面部识别的先进算法,其中一种名为Precise MD的测试体系是对前列腺细胞绿色荧光图像进行分析。若这些方法得以用于临床实践,将至少可以减少全美每年100万人次的前列腺活检,更重要的是,这将使数千名患者免于接受不必要的癌症治疗。


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Precise MD通过荧光生物标记物和其他特征指标分辨良性和恶性前列腺癌细胞


前列腺细胞荧光图像看起来就像是古代皇帝熠熠生辉的玉石项链,如果Gerardo Fernandez博士的理论正确无误,那么这些图像比金玉更价值连城。因为这些闪烁的图像能够告诉我们哪些前列腺细胞一定不会影响人体健康,从而避免数以千计的患者进行无谓且高负担的治疗。

 

多伦多Sunnybrook健康科学中心的 Laurence Klotz博士表示:“这个领域现在正炙手可热,其实现在已经有大把的血液或尿液检测可以用于临床。对那些PSA指标仅仅稍微偏高的患者不采取活检,从很大程度上也可以避免过度诊断。”Klotz本人的研究成果也表明,多数被诊断罹患前列腺癌的患者可以依靠主动监测确保癌细胞没有扩散,无需采取治疗手段。

 

PSA测试:天使还是恶魔


目前针对PSA测试的争论甚嚣尘上,反对者劝阻人们不要进行该测试,而其支持者则抨击该想法将会导致很多前列腺癌患者不能及时知悉自己的病情,从而耽误治疗。


PSA测试于上世纪八十年代开始用于临床,批评者们表示这种方法使数以百万计的男性进行了过度检查,他们很多人身上的癌细胞根本无需治疗,而这些人很多都在成人尿布中度过余生,甚至丧失性能力,其罪魁祸首不是癌症反而是他们所不需要的治疗。

 

然而争论双方都承认以下两个事实。第一,很多PSA指标偏高的患者在活检后发现并未患癌,而且这种将针插入直肠提取组织的活检,可能会产生感染和其他不良后果。第二,很大一部分患者即使确诊也无需治疗。


“这是一个长期折磨我们的问题,我们的癌症筛查手段确实很不完善,”波士顿Brigham妇女医院的前列腺癌专家Clare Tempany指出:“自从PSA变得臭名昭著开始,大家都开始意识到,我们应该用更高明的手段。”

 

成像技术或成救星


其实现在已经有很多优于常规PSA测试的手段问世,很多人也不再选择接受活检。医生普遍认为PSA指数超过4就有患癌风险,但事实上有四分之一PSA在4-10之间的人并未患癌。

 

比如现在有一种名为“前列腺健康指数”的血液测试会检测数种形式的PSA,而非传统的只检测一种。这种测试将规避约36%不必要的活检,但是也会漏筛2.5%的恶性前列腺癌患者。


还有一种名为4K Score的血液测试,“它可以比PSA更精准地检测恶性癌细胞,从而避免多达60%的无谓活检,但是也会漏掉5%的恶性癌症患者。”Vanderbilt-Ingram癌症中心的泌尿外科医生David Penson对此评价道。

 

这种局面激发了全球各地的研究人员为之努力,有许多实验室正着手开发先进的成像技术以避免不必要的活检。其中有一个名为“多参数MRI”(MRI-Magnetic Resonance Imaging,即核磁共振成像)的检测手段,可以分辨前列腺癌细胞的大小和密度,以及它们与血液供应的连接状况。


荷兰的研究人员在今年3月欧洲泌尿外科会议上报道,多参数MRI不仅可以减少70%的不必要活检,并且筛查效果与活检一样好,不会错漏恶性癌症患者。

 

在美国泌尿科学协会年会上,将针对数十个先进MRI技术的研究进行探讨。尽管很多人已经证实了荷兰研究者的汇报结果,但是也存在很多不那么积极的反馈。比如,一项研究发现先进MRI技术在63%的病例中都存在遗漏。在其他研究中,MRI的错漏尽管会少一些,但是这将医生们置入了两难境地,他们无法判断是否可以信任这种手段。

 

波士顿Brigham妇女医院的Anthony D’Amico医生委婉地指出:“在发现PSA升高后,第一步不是进行活检而是做MRI,这目前还是处在研究阶段。”

 

因此,医生们都急切地等待着PRECISE针对MRI的大型临床试验结果。PRECISE是一项旨在测试MRI的有效性的实验计划,于去年发起并由Klotz主持工作。根据早前的数据,Klotz估计道:“MRI每年可以帮助美国和加拿大25万名男性免除不必要的活检和住院治疗,并且不会影响我们临床诊断恶性癌症的准确性。”

 

然而,完美的临床表现背后也有高昂的代价,多参数MRI的成本大约在1000到2000美元一次。这也驱使研究人员探究了其他的成像手段,他们希望可以找到精确但平价的诊断方式。D’Amico医生表示:“现在已经有证据表示,PET(正电子放射断层造影术)和其他成像技术可以做的更好。”

 

在前列腺癌细胞上普遍存在一种前列腺特异性膜抗原(PSMA),这种蛋白质在健康细胞中却十分罕见,PET可以扫描该蛋白的分布,该技术已经有预测癌症是否扩散的前景。那些待在腺体里的癌细胞基本上不会有什么危险性,更不存在致命性。现在研究者们将重点放在了寻找最优放射标记物,使PET能更有效扫描PSMA。

 

Mayo诊所的前列腺专家Jeffrey Karnes表示:“现在主要问题在于PET扫描到底能多准确,解决问题的希望就在于恶性癌细胞比惰性癌细胞更易吸收标记物。”

 

基因测试亦能发力


目前市面上没有有效的基因测试手段帮助PSA指标高的男性避免活检,但是北岸大学的Brian Helfand博士及其研究团队正着手开发的基因技术可能填补这个空白。该技术基于100多种DNA变异体,可以筛查出三分之一最可能罹患恶性前列腺癌的患者,这意味着其他人可以免于活检。

 

有一个年龄64岁的病例,其PSA指数为4.6,这个指数虽然仅略高于标准值,但是很多医生还是建议他进行活检。但是通过基因检测,他的遗传风险指数仅为40%,低于标准值,Helfand说:“他看的其他医生都建议他进行活检,但是我劝他没有必要这么做。”

 

在美国泌尿科学协会年会上,欧洲的研究人员将阐述由6种血液中蛋白质构成的标记物组合,他们研究了474名PSA指数在2-10之间的男性,其中有141例可以避免活检,这比单纯依靠PSA指数来得可靠得多。他们预计,这种生物标记物方法可以有效减少不必要的前列腺活检次数。

 

PSA之争的双方还有一个问题亟待解决,那就是很多男性在进行活检后确诊了前列腺癌,但是也接受了不必要的治疗(因为他们的癌症并没有什么危害)。现在通用的分析活检体系并不能可靠地从无害细胞中区分具威胁性的癌细胞。

图片2.png 格里森(Gleason)评分法,通过外观对前列腺细胞评分和分类


格里森(Gleason)评分法发展于上世纪60年代,这种方法靠对前列腺细胞染色然后进行目测分级,分数为2-10之间。形状比较常规且不甚紧密的细胞就不太可能是恶性癌细胞,通常评分在3分以下。


而那些形状不规则、出现棱角或者形状细长,且被严密包裹的细胞则很可能被判定为恶性癌细胞。Klotz表示:“3分细胞一般不具有扩散能力,不会危及健康,然而4分细胞就很危险了。”

 

但是有的男性病例大多数细胞都为3分,但却存在一些4分细胞,也就是所谓的3+4级,这时候想要准确诊断就有难度了。这些病例通常会进行手术或放射治疗,或者双管齐下,但是杀死的细胞多数都不会危害他们的身体。

 

好在基因检测有希望可以区分无害细胞和恶性癌细胞。目前至少有三项基因测试可用于临床,它们以活细胞液作为样本,基于与恶性癌细胞相关的基因进行分析。

 

纽约大学Langone医学中心的泌尿科专家Stacy Loeb博士指出:“基因检测可以帮助我们判断,这些位于灰色地带(3+4级)的患者的癌细胞是否具有危险性。该怎么处理这些3+4级患者常年来都是争议的中心,基因检测或许可以快刀斩乱麻。”她也将在泌尿科学协会年会上展示自己的研究成果,其中有一项测试手段称作“Decipher”将使人们改变以往的想法,让倾向于接受治疗的患者靠主动监测也能安然无恙。

 

但是我们也得承认,基因测试价格不菲,一次测试就要3000到4000美元,而且不一定涵盖在医保里。更严重的问题在于,基因测试无法对癌细胞是否无害给出明确答案。相反,基因测试只能表明受测者具有极低、低、中或者高风险患有高转移性癌症。

 

“现在问题在于基因检测不一定能在很大程度上规避风险,”Mayo诊所的Karnes指出:“比如一个患者在受测前有30%的患癌风险,通过基因检测可能会告诉他风险指数为35%,但是我们实际需要的答案是0%或100%。”

 

尽管基因测试并不完美,但是它也可以为男性们提供一个参考,以便他们选择进行治疗或是主动监测。现年70岁的 Duane Foulkes最近抛售了他位于威斯康星州麦迪逊的工厂,当时他的PSA指数为5,三个月后又攀升到了9,于是他在Mayo诊所进行了活检。“他的格里森分数是6,当时他第一时间考虑到我这问诊。”Foulkes说。

 

通过基因测试,表明他只具有“扩散缓慢不具侵略性”的癌症,这也给予他足够信心选择保守治疗和主动监测。


Precise MD:影像+算法的黑科技


在前文中说到的Fernandez开发的前列腺细胞荧光图像可能效果更好。这些玉石项链一般的图像,实际上是对前列腺细胞的信号分子进行荧光标记,然后在显微镜下呈现给我们的。

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Gerardo Fernandez博士


Gerardo Fernandez博士1992年于费城德累斯顿大学取得了医学博士学位。在他职业生涯早期在Impath公司的商业参考实验室专注于研究肿瘤标记物的肿瘤病理学。后来在Aureon Biosciences,他领导了一个病理学家和成像工程师团队,致力于基于多光谱荧光的诊断和预后技术开发。


离开东海岸后,他在Ventana担任病理部门医疗总监两年,继续医学图像分析技术开发。最后他回到纽约西奈山医院,领头Precise MD技术开发。


在这套名为Precise MD的检测体系中,Fernandez和他纽约西奈山医院的同事们已经确定了五种信号分子,其中包括由恶性细胞产生的蛋白质,这可以帮助人们区分良性和恶性细胞。

 

Fernandez表示,最开始他们从10000多种特征指标着手研究,后面通过AI计算将范围缩小到了30种最佳指标。在这30个指标基础上,根据成像结果他们又添加了数十种指标,并加入了5-10个其他变量,比如个体的PSA指数和年龄等。“然后我们通过AI进行了数千种排列组合,将最具预测性的指标放在一起,用最后得到的算法来计算恶性癌症的可能性”Fernandez说道。

 

尽管Precise MD尚在测试阶段,但是早期结果表明,该方法在预测恶性癌症上比格里森(Gleason)评分法有了显著提升。


如果后期的大范围测试也能证明其有效性,“那么我就可以拍着胸脯告诉男性患者们,你大可以选择主动监测,”Fernandez乐观的表示:“这将真正改变前列腺癌的诊治流程。”


文章来源STATNEWS,动脉网做了编译。


注:文中出现的采访数据,均由受访者提供并确认。

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