动脉新医药（微信号：biobeat1）获悉，当地时间2019年3月4日，专注于神经系统疾病、自体免疫性疾病和癌症药物开发的生物科技公司百健（Biogen，纳斯达克股票代码：BIIB）宣布将以每股25.50美元的价格收购Nightstar Therapeutics plc（纳斯达克股票代码：NITE）（以下简称“ Nightstar ”）的全部股份。

此次交易涉及资金总额超过8亿美元，预计将在今年年中以现金方式完成。Nightstar是一家从事腺相关病毒（AAV）治疗遗传性视网膜疾病研究的临床阶段基因治疗公司。消息一出，Nightstar股票早盘价格从周五收盘价飙升66％。

自2018年始，大药企频频出手斥巨资收购基因治疗公司：新基药业90亿美元收购Juno Therapeutics，赛诺菲116亿美元收购Bioverativ，诺华87亿美元收购AveXis，以及上周一刚刚曝出的罗氏43亿美元收购Spark。据动脉新医药统计，基因治疗企业将66%的研发管线布局在以罕见病为重点的遗传性疾病，而这也是大药企在之前的火拼中容易忽略的领域。

经过20余年发展，基因治疗企业的研发成果不断呈现在新药市场上，如Yescarta、Kymriah、Luxturna陆续通过FDA审批上市。在 另一端，大药企受制于市场独占期、新药研发不确定性等因素，需要不断拓展新的研发管线。大药企此时入局基因治疗，正是弯道超车，以现金流换取未来新药市场竞争的入场券。

2018年9月27日，来自英国的Nightstar登陆美国纳斯达克市场，当时的发行定价为18美元。上周五（3月1日），Biogen的收购消息被爆出前，Nightstar股票以15.16美元的价格收盘。与此前发生的“大鱼吃小鱼”事件并无两样，Biogen此番以近70%的溢价收购Nightstar，也是看中后者已经渐趋成熟的在研药物。

正如Biogen首席执行官Michel Vounatsos在一份声明中表示，眼科学是Biogen的一个新兴增长领域。“公司对Nightstar为Biogen带来的机会感到兴奋，通过提供两个中后期基因治疗资产，Nightstar将加速我们进入眼科学的步伐，有可能为股东创造长期的价值。”

Nightstar的首席执行官David Fellows也指出，“我们与Biogen达成的协议将为我们提供平台和资源，以扩大我们维持和恢复遗传性视网膜疾病患者视力的使命。此项交易加速了Nightstar的视网膜基因治疗计划，这些计划可以改变或阻止失明的进展。”

收购完成后，Biogen将获得Nightstar的一系列眼科基因治疗候选药物，丰富其研发管线。动脉新医药梳理后发现，Nightstar主攻退行性X连锁遗传性视网膜疾病（Choroideremia，CHM）、X连锁色素性视网膜炎（XLRP）和斯塔加特病（黄斑萎缩性损害合并视网膜黄色斑点沉着），这些疾病的一个共同点是市场中尚无现存的有效治疗方案。

Nightstar在研管线（图片来自Nightstar官网）

Nightstar的主要资产是在研药物NSR-REP1，用于治疗CHM。CHM患者主要为男性，严重将导致失明，属于未被满足的医疗需求。

CHM由编码Rab护送蛋白-1（REP-1）的CHM基因功能丧失引起。REP-1蛋白在细胞内蛋白质运输中起作用，而CHM基因的功能丧失将导致异常的细胞内蛋白质运输，并破坏来自视网膜色素上皮细胞和光感受器的代谢废物的清除程序。起初，CHM患者夜视能力变差，随着时间推移，患者会出现进行性视力丧失最终导致完全失明。

NSR-REP1是一种治疗CHM的基因疗法，由含有重组人互补DNA或cDNA的AAV2载体组成，其被设计用于在眼内产生REP1。在治疗中，NSR-REP1将被注射到视网膜外层之间的视网膜下空间，功能性CHM基因的引入旨在增强REP1蛋白的表达，从而减少视网膜细胞中废物的积累并减缓或阻止视力下降。

NSR-REF1的注射通过一个三步手术完成。第一步，医生将患者眼睛晶状体和视网膜之间的部分玻璃体移除，以便获得清晰的手术视野；第二步，医生在视网膜下空间创建一个气泡状平衡盐溶液空间；第三步，将NSR-REF1注入气泡状平衡盐溶液空间。

NSR-REF1三步手术示意图 图片来自Nightstar官网

Nightstar关于NSR-REP1的Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据显示，与对照组相比，试验组患者的视力下降显著减缓，并且一些患者视力提高。目前，NSR-REP1正在进行Ⅲ期临床试验，预计2019年上半年完成患者招募，试验数据将在2020年下半年公布。

此外，Nightstar的研究人员在用NSR-REP1治疗后在某些患者中观察到视力的显着改善，他们认为增强的REP1表达也可以减缓或逆转已经受损的视网膜细胞中细胞死亡的早期阶段。

Nightstar的第二个临床阶段项目是NSR-RPGR，用于XLRP。XLRP也是一种罕见的遗传性视网膜疾病，患者主要为男性。

XLRP的特征在于视网膜色素变性GTP酶调节剂（RPGR）基因的突变，导致光感受器中缺乏活性蛋白质转运。这种异常会导致感光细胞损失，致使青春期和成年早期的视网膜功能障碍，当患者达到40岁时，病征进展为失明。

NSR-RPGR由通过视网膜下注射施用的AAV载体组成，其提供功能性RPGR基因并因此表达RPGR蛋白，后者对于光感受器中的蛋白质转运非常关键。光感受器功能的恢复旨在减缓、组织或潜在地逆转视力的下降。来自NSR-RPGR的XIRIUS试验的Ⅰ/Ⅱ阶段剂量递增部分数据，证明了中央视网膜敏感性的增加。目前，Nightstar正在进行XIRIUS试验的Ⅱ/Ⅲ期剂量扩增部分。

同时，Nightstar还有丰富的临床前在研管线，包括针对斯塔加特病的NSR-ABCA4及针对先天性卵黄样黄斑营养不良（BEST病）和其他遗传形式视网膜色素变性的潜在药物。通过此次收购，Biogen将前述在研管线悉数收入麾下。

此前，动脉新医药曾对近年来大药企在基因治疗领域的收购或合作事件做了整理，现在又会即将加上Biogen对Nightstar的收购。（详见《罕见病日 | 梳理99家企业如何用基因治疗手段，攻克罕见病》）本文对其中“大药企的基因治疗领域布局”部分进行了节选。

大药企收购基因治疗企业案例列表 数据来源：动脉新医药根据公开资料整理

2019年2月，罗氏以43亿美元收购Spark，获得后者于2017年获批的基因治疗药物Luxturna和遗传性视网膜疾病（IRDs）、肝脏介导疾病、血友病、溶酶体贮积症、亨廷顿舞蹈症等疾病用药的在研管线。其中，Luxturna曾被FDA认为是一款里程碑式的药物。

2018年1月，新基药业以90亿美元收购Juno Therapeutics。当时，Juno Therapeutics的主打产品靶向CD19的CAR T细胞产品候选物JCAR17正在进行治疗急性髓性白血病（AML）的Ⅱ期临床试验。而新基药业在2019年1月4日，被BMS以740亿美金收购。

2018年4月，以87亿美元现金收购美国基因治疗公司AveXis，后者的新药AVXS-101有可能成为首款一次性治疗SMA的基因替代疗法用药。诺华指出，SMA是一种由单一基因缺陷而引发的遗传性神经退化疾病，估计每6,000名到1万名新生婴儿里，就有约1个受SMA困扰。

2018年1月，赛诺菲宣布以116亿美元收购Bioverativ。有意思的是，Bioverativ是2017年初从Biogen分拆出来的血友病药物制造公司，其延长半衰期疗法——Eloctate^®和Alprolix^®分别用于治疗血友病A和B，代表了第一个推出近二十年后血友病市场取得重大进展。2016年，Bioverativ产生了8.47亿美元的销售额和4100万美元的版税。

动脉新医药观察后发现，大药企往往愿意为看中的标的开出高溢价的价码。出手阔绰的背后，是大药企对优质标的的强烈渴望在支撑。在前期盘点99家全球从事基因治疗研究的生物科技企业基础上，我们筛选出了未来最值得收购的9个标的。

状态：B轮

融资总额：1亿美元

疾病领域及最快进展管线：遗传性视网膜变性（IND）、老年性黄斑病变（AMD）、无脉络膜症

4DMT是一家基因治疗公司，拥有一个变革性发现平台可治疗性载体进化，能够发明优化和专有的AAV载体，每种载体都专门用于治疗具有高度未满足医疗需求的罕见疾病。

2018年，与4D Molecular Therapeutics成为广泛的长期合作伙伴，开发和推广多种眼科产品。

2018年7月，阿斯利康（AstraZeneca）旗下全球生物制剂研发部门MedImmune和4D Molecular Therapeutics（4DMT）宣布合作，将共同利用4DMT的新型发现平台生成优化的AAV载体，旨在为慢性肺病患者提供基因疗法。

状态：IPO

当前股价：17.54美元

疾病领域及最快进展管线：遗传性视网膜疾病锥体营养不良（Ⅰ/Ⅱ期临床试验）

MeiraGTx致力于创新基因治疗产品的开发和商业化，以改变患有获得性和遗传性疾病的患者的生活。MeiraGTx是一家垂直整合的临床阶段基因治疗公司，拥有五个正在进行的临床项目和广泛的临床前和研究项目。

MeiraGTx在病毒载体设计和优化以及基因治疗制造以及潜在的转化基因调控技术方面拥有核心能力。在经验丰富的管理团队的带领下，MeiraGTx采用了一种投资组合方式，通过许可、获取和开发技术，使我们深入了解候选产品和适应症。虽然最初专注于眼睛，唾液腺和中枢神经系统，但MeiraGTx打算在未来扩大研发重点，为患有一系列严重疾病的患者开发额外的基因疗法治疗。

状态：IPO

当前股价：18.19美元

疾病领域及最快进展管线：肌萎缩侧索硬化症、帕金森（Ⅱ期临床试验）、慢性疼痛、亨廷顿舞蹈症

Voyager是一家基因治疗公司，致力于开发治疗中枢神经系统（CNS）的衰弱性疾病的方法。该公司成立于2013年，位于美国马萨诸塞州。Voyager通过在载体优化和工程、给药技术以及工艺开发和生产方面的创新和投资来推进AAV基因治疗。该公司最初的研发重点是中枢神经系统疾病的新疗法，包括帕金森症和弗里德赖希共济失调症。

状态：IPO

当前股价：152.83美元

疾病领域及进展最快管线：多发性骨髓瘤（Ⅱ/Ⅲ期临床试验）、镰状细胞病、脑白质营养不良、地中海贫血（Ⅲ期临床试验）

蓝鸟生物(bluebird bio)，前身是Genetix制药公司，专注于基因治疗，寻求对严重遗传疾病的突破性治疗。该公司的平台通过将健康基因植入患者提取的骨髓干细胞中，并将这些纠正后的干细胞移植回患者体内，来治疗遗传疾病。

蓝鸟生物的主要临床产品是肾上腺脑白质营养不良症(ALD)的LentiGlobin^® ，目前正处于临床开发阶段。正在进行中的ALD试验是基于法国国立卫生与医学研究所(INSERM)的工作完成，其结果被《科学》杂志评为“2009年科学突破”。除了肾上腺脑白质营养不良症患者外，蓝鸟生物正在进行LentiGlobin^®产品针对地中海贫血的I / II期试验，后者是最普遍的人类遗传疾病。到目前为止，所有接受完整治疗的患者都已经治愈并且健康。此外，蓝鸟生物自主研发的干细胞加工、GMP制造、基因治疗载体技术 适还用于其他遗传性疾病的治疗。

状态：IPO

当前股价：145.48美元

针对病种及进展最快管线：杜氏肌营养不良症、庞贝症

Sarepta Therapeutics, Inc.是一家生物制药公司,一直致力于发现和开发针对罕见神经肌肉疾病的精准基因疗法。Sarepta独特的技术已经产生了多种基于RNA的治疗方法，其中包括其主要临床候选药物eteplirsen，用于治疗杜氏肌营养不良症。

状态：IPO

当前股价：3.77美元

疾病领域及进展最快管线：X连锁严重免疫缺陷（Ⅱ期临床试验）

Mustang bio是一家专注于开发基于突破性嵌合抗原受体(car)研究的新型免疫疗法的生物制药公司，专注于开发和商业化广泛的专利嵌合抗原受体工程T细胞（CAR T）免疫疗法和基因疗法。Mustang bio与顶级医疗机构合作，推动CAR-T和CRISPR/Cas9增强CAR-T治疗多种癌症的发展，以及XSCID的慢病毒基因治疗。

状态：IPO

当前股价：16.59美元

疾病领域及进展最快管线：转甲状腺素蛋白淀粉样变性（早期开发）、原发型高氧尿症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、白血病、镰状细胞病、β-地中海贫血

Intellia Therapeutics是一家生物技术公司，主要致力于独特的CRISPR/Cas9基因剪切技术在医疗领域的发展，例如白血病、癌症等。Intellia Therapeutics的联合创始人之一为CRISPR先驱之一，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna教授。

状态：IPO

当前股价：39.92美元

疾病领域及进展最快管线：镰刀型贫血症、肿瘤、糖原贮积病、囊性纤维化

CRISPR Therapeutics是一家基因编辑公司，通过其CRISPR/Cas9基因编辑平台发展多种疾病的基因药物，研究囊肿性纤维化、失明、血液病及先天性心脏病等疾病的治疗。CRISPR/Cas9是一个革命性的技术，允许进行直接精确的基因编辑。  

状态：IPO

当前股价：23.82美元

疾病领域及进展最快管线：先天性黑朦、遗传性视网膜疾病

Editas Medicine是一家领先的基因组编辑公司，致力于治疗遗传性疾病患者。CRISPR目前是该公司主要研究领域。其创始团队有CRISPR领域先驱之一张锋，美国科学院与工程学院双料院士，哈佛大学医学院的遗传学教授George Church。