创造新的蛋白质分子替代药物,他们正在进行这样疯狂的尝试!

作者:王晓行 2016-08-22 08:00

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西雅图蛋白质工程师Aaron Chevalier预测:分子折纸技术会是药物研发的未来。


他和他的华盛顿大学团队用了大量时间设计出错综复杂的折叠氨基酸链来创造自然界不存在的分子。他们的目标是:创造一个蛋白质分子,让它和致病病毒结合,从而达到阻止病毒感染细胞的目的。或者是创造一个可以有效阻止蛋白质过敏的蛋白质分子。


“你可以想象出一种场景,我们利用设计出来的蛋白质研发制造所有的药物和疫苗。” 华盛顿大学蛋白质研究所所长David Baker说。


困难与发展并存的蛋白质工程


当然,困难与发展并存:其一,目前尚不清楚我们的免疫系统是否接受外来的新蛋白质,身体可能会产生免疫排斥反应;其二,即使是这些蛋白质在电脑上显示反应正常,可能到了身体里由于未知原因它就失效了。实际上,要想让这些设计出来的蛋白质成为我们的药柜,还需一些时间。


Baker说:“像其他的药物一样,在这些蛋白质应用到人体之前必须要经过临床测试。”


张阳,密歇根大学生物化学教授,也是蛋白质工程专家。他认为Baker的工作是有希望的,不过要把一个理论设计出来的蛋白质赋予治疗疾病的功能,还需要很长时间。因为蛋白质不仅有其特定的作用,还需要与整个身体的机能互动。


 “这个过程很复杂,不仅仅是考虑蛋白质之间相互作用,还有副作用问题,环境对蛋白质功能影响的问题以及蛋白质转录和翻译的问题等等。”张阳说道。


夏日的一个下午,Chevalier向参观实验课的学生展示了蛋白质折叠的原理,在电脑上显示把一个平面的蛋白质分子折叠成杯装的蛋白质分子,之后又给展开成平面。他说:“这个过程是复杂的,但是将设计出来蛋白质用于治疗疾病会更加的困难。”


“这不是简单的弄清楚如何将蛋白质分子折叠出杯子的形状,就像你制造一个杯子的时候,重点是在它坚硬、耐用的特性以及可以盛水的功能。对于设计的蛋白质,我们不仅在意它的形状,更在乎功能和稳定性。”Chevalier说。


人的身体内含有千千万万个蛋白质,它不仅是身体的重要组成部分也是体内物质运输的载体,能使物质在细胞和生物体内自由、准确地转移,准确度可以和瑞士表媲美。与Baker合作的苏黎世联邦理工学院有机化学教授Don Hilvert说:“蛋白质工程的目的是设计出新的蛋白质进行疾病治疗。”


计算所有的组合方式


过去,科学家们利用他们在热力学和生物化学上的知识,结合一些直觉、试验和甚至是错误实验结果,来寻找潜在的药物。现在,Baker的团队可以利用软件程序搭建所需的蛋白质模型,并标明蛋白质的大小、形状、化学性质和工作方式。同时,Rosetta软件可以为他们提供大量的备选方案用于测试。


在计算机实验室里,产品开发工程师、蛋白质工程师目不转睛地盯着屏幕,利用Rosetta进行蛋白质模型的设计与改进。这个软件可以识别海量的氨基酸组合,可以找到所需形状、大小、化学性质的蛋白质。理论上,这是可实现的,且不违反物理规律。


不过,产品开发管理调查员Neil King表示:“这完全是计算机的想象。”


由于Rosetta可以快速模拟大量分子,Baker和团队还在7月《科学》杂志上发表了一篇相关文章。主要讲述他们研究内容:药物的“分子类型”,一共发布了10种类型,全是自然界没有的分子。


一旦Rosetta完成蛋白质设计,科学家就会对蛋白质进行测试。然后在线查找必须的DNA序列,并把这些DNA序列植入细菌或者酵母菌进行转录翻译得到新的蛋白质。


Chevalier基于病毒抗体设计出蛋白质,这类蛋白质通过锁定人体细胞中的病毒达到更好的治疗效果。同时Rosetta软件会给Chevalier一些备选的蛋白质结构,以减轻工作量。接下来的挑战是需要向人们证明他的设计是有效的。


Chevalier说:“如果考虑抗体的特性,会发现它可以通过血液循环在人体循环,设计时无需考虑冷冻状态下储藏运输,不用考虑大量生产、溶解性以及提炼浓缩等问题。”Chevalier希望他可以从零开始,创造出拥有这些特性的蛋白质,以此成为价格低廉,结构稳定的新药。


虽然目前为止Chevalier还没有成功,但是他已经在老鼠身上试验了一种高度稳定的蛋白质。在今年二月份发表的文章中指出,这种蛋白质可以预防流感。


实验室的工作资金主要靠政府和非营利机构赞助,但是现在Chevalier 和Baker 得到日本武田制药株式会社的资助,并成立了一家名为Virvio的公司,进一步发展他们的事业。

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