【深度报告】乳腺癌强力药,HER2靶点单抗市场报告

作者:中金公司 2016-06-04 08:00

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近期,中金公司发表了一系列关于生物创新领域的研报,动脉网选取了其中四篇,并整理了其中的精华部分予以摘录。本篇报告作为系列报告之四,详细的分析了HER2靶点的市场规模和研发现状。


HER2原研药赫赛汀销售超60亿美元,市场空间巨大


作为罗氏多年来的畅销药物,赫赛汀(曲妥珠单抗)自1998年上市以来多年的临床经验证实可大幅降低HER2阳性(过表达或扩增)乳腺癌患者的复发和死亡风险。


2012年,赫赛汀被CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌患者。从12年开始赫赛汀年销售额突破60亿美元,2015年赫赛汀专利在美国到期,销售额开始出现下滑。


目前已有众多赫赛汀仿制药在研发中,考虑到未来大批低价仿制药出现以及更多省市纳入医保目录的情况,曲妥珠单抗在中国的渗透率(特别是乳腺癌)有望快速提升。


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赫赛汀全球年销售额超60亿美元,是罗氏第三畅销的药物。赫赛汀于1998年受FDA批准上市,12年开始年销售额突破60亿美元,之后一直保持稳定。由于2014年赫赛汀在欧洲和日本专利到期,2015年专利在美国到期,15年销售额已经开始出现下滑。


目前已有众多赫赛汀仿制药在研发中,预计未来几年赫赛汀的全球销售将出现较大幅度下降。


赫赛汀在中国销售额稳定增长,2015年约20亿人民币。从2002年中国 CFDA批准赫赛汀上市以来,该产品在中国一直保持稳定增长。2015年国内重点医院销售额达6.6亿人民币,2005~2015年CAGR达 49%。


目前,赫赛汀已进入广西、江苏、宁夏、湖南和浙江医保范围。由于治疗费用高,赫赛汀在国内渗透率较低。但是国内市场刚性需求巨大,考虑到未来大批低价仿制药出现以及更多省市纳入医保目录的情况,曲妥珠单抗的渗透率有望快速提升。


多省市医保在谈判和落实中,未来中国市场增速有望进一步提升。赫赛汀目前已列入广西、江苏、宁夏的乙类医保,江西则列为丙类医保。


从医保规模来看,目前仅有江苏省一个医保大省。浙江省2015年开始列入大病医保范围,具体实施情况还不清楚,湖南省已进入医保,细则还未落地,若这两省医保渗透率提升,赫赛汀增速有望进一步提升。


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未来乳腺癌市场仍然是增长主要动力。与仅接受化疗药物相比,接受曲妥珠单抗联合用药的乳腺癌患者中位总生存时间(OS)显著延长23.6%(25.1vs20.3个月),显示出良好的临床效果。在未来降价的情况下,乳腺癌市场渗透率有望大幅提升,我们预计大概中性和乐观情况下有望达到60%和80%。


胃癌市场较难达到乳腺癌市场规模。目前赫赛汀在中国胃癌目标患者中的渗透率远低于乳腺癌,由于在欧美地区胃癌发病率并不高,罗氏对于赫赛汀胃癌适应症的推广和研究并不积极,缺少循证医学证据。临床医生认为性价比并不高,处方不够积极。


考虑到肿瘤免疫疗法等新治疗方法的出现,HER2本身临床投入可能比较有限。我们预计病人的渗透率难以达到乳腺癌的规模,大概中性和乐观的渗透率分别是20%和30%。


曲妥珠单抗是治疗 HER2阳性乳腺癌、胃癌患者的一线用药


乳腺癌是我国女性发病率最高的癌症,癌症死亡原因位居第六位。在我国,乳腺癌年龄标化发病率(ASR)为41.64例/10万女性,其中城市地区的ASR是农村地区的2倍。


根据中国抗癌协会公布的数据,近年来我国乳腺癌发病率逐年递增,每年有近20万女性被诊断出乳腺癌。从分子分型来看,乳腺癌主要分为 LuminalA型、LuminalB型、ERBB2+型、Basal-like型四大类,HER2阳性患者主要分布在  LuminalB和  ERBB2+型中。


曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性乳腺癌患者首选HER2阳性病情更为凶险,约占乳腺癌患者15~30%。该类患者的无病生存率(DFS)和总生存率(OS)相比于其他类型显著性缩短。对于HER2阳性患者,曲妥珠单抗联合化疗药物治疗已成为治疗的金标准。


与仅接受化疗药物相比,接受曲妥珠单抗联合用药的乳腺癌患者中位总生存时间(OS)显著延长23.6%(25.1 vs 20.3个月),中位疾病进展时间显著延长,总缓解率(ORR)提高,中位缓解持续时间延长,显示出良好的临床效果。


曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有多种。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)》,曲妥珠单抗联合化疗用药方案包括紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨,以及联合多西他赛+帕妥珠单抗。对于紫杉类药物失败的患者,应考虑曲妥珠单抗联合长春瑞滨或卡培他滨的治疗。


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胃癌在是我国第二大常见肿瘤,发病例远高于世界其他地区。中国胃癌发病率在男性中达37.1/10万人,女性中为17.4/10万人,每年新发胃癌患者达40万,死亡人数30万。


根据《NCCN胃癌指南2015年第三版》得知,HER2阳性率因不同的组织类型(肠型大于弥漫性)和肿瘤分化(分化中等高于分化差)而各异。


在评估曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性胃癌作用的  ToGA临床实验评估中,HER2阳性在胃食管交接癌、胃腺癌、肠型胃癌、弥漫型或混合型胃癌的阳性率分别为 33%、21%、32%和 6%。


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赫赛汀在胃癌患者中渗透率极低,未来中国胃癌市场较难达到乳腺癌的规模目前赫赛汀在中国胃癌患者中的渗透率远低于乳腺癌。主要原因可能有三个:


  • 医保支持力度小。赫赛汀目前进入医保主要适应症为乳腺癌,而胃癌覆盖范围极小。


  • 临床医生用药观念并不积极。虽然临床试验显示赫赛汀联合化疗可提升  12%的中位OS,但实际延长时间并不长(不到 2个月:13.1vs11.7个月,乳腺癌接近5个月:25.1vs20.3个月),而赫赛汀关于胃癌治疗的花费平均约为14.7万人民币。临床医生认为性价比并不高,处方不够积极。


  • 胃癌在中日韩之外国家和地区是属于发病率较低的恶性肿瘤,市场份额并不大,罗氏在胃癌循证医学方面的探究并不积极。HER2表达情况与胃癌患者愈后之间的关系还有待进一步证明。


未来中国胃癌市场渗透率较难达到乳腺癌的规模。由于以上原因,赫赛汀目前在国内的渗透率极低。考虑到肿瘤免疫疗法等新治疗方法的出现,HER2本身临床投入可能比较有限。我们预计病人的渗透率难以达到乳腺癌的规模,大概中性和乐观的渗透率分别是20%和30%。


HER2靶点药物新秀辈出


HER2属于原癌基因家族,在肿瘤的发生和发展起重要的作用。人类表皮生长因子受体 2(HER2)是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,属于表皮生长因子受体家族。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化,并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。


作为愈后和预测生物标志物,大约15~30%的乳腺癌和10~30%的胃/食管癌会发生HER2基因扩增或过表达。HER2 的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。


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HER2靶点新药物种类多样,包括单抗、ADC和小分子等近年来,针对HER2靶点进行开发的药物新秀辈出,最具代表性的除了有同样为单抗药物的Perjeta(帕妥珠单抗)外,还有 ADC(抗体药物偶联体物)Kadsyla(T-DM1)以及小分子药物拉帕替尼、阿法替尼等。


Perjeta(帕妥珠单抗)是罗氏新研发的针对HER2靶点的单抗药物,于2012年受FDA批准上市。帕妥珠单抗可通过阻断HER2受体的二聚化而阻滞其激活,其与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。


Perjeta2015销售额已突破15亿美元。Perjeta现已成为乳腺癌的二线治疗药物,成为FDA批准的首个乳腺癌新辅助治疗方案。根据《NCCN胃癌指南2015年第三版》,在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER-2阳性转移乳腺癌患者中,可与曲妥珠单抗联合使用。


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Kadsyla(Ado-Trastuzumab Emtansine,简称   T-DM1)同样由罗氏研发,2013年受 FDA批准上市的  ADC(抗体药物偶联物)。大多数 HER2阳性转移性乳腺癌患者最终发展为耐药性。T-DM1可使曲妥珠单抗和细胞毒药物  T-DM1靶向作用于 HER2过表达细胞,从而克服耐药机制。


Kadsyla2015年销售额接近  8亿美元。T-DM1作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的 HER2阳性、转移性乳腺癌患者。T-DM1现已作为乳腺癌二线治疗药物,根据《NCCN胃癌指南  2015年第三版》,在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的 HER-2阳性转移乳腺癌患者中,可考虑使用 T-DM1。


中国HER2靶点药物市场规模将达52亿人民币


原研药赫赛汀在中国乳癌目标患者中拥有21.47%的渗透率。赫赛汀作为中国市场上唯一针对 HER-2过表达的靶点单抗药物,拥有庞大的患者人群,考虑到赠药情况(买6送8),降低了患者的治疗成本。


2015年,赫赛汀在中国乳腺癌销售额约为20亿人民币,以平均治疗52周计算,2015年使用赫赛汀的乳腺癌患者数约为1.2万人,占全部乳腺癌曲妥珠单抗适应症患者数量的21.47%。


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未来中国曲妥珠单抗市场预测


峰值时,预计中国曲妥珠单抗市场规模可达52亿人民币,其中原研药物赫赛汀市场规模达18.8亿人民币,国产曲妥珠单抗市场规模达33.1亿人民币。乳腺癌市场可达44.2亿人民币,胃癌市场可达7.8亿人民币。

基本假设:


  • 1.乳腺癌在中国发病率为41.64/10万人;


  • 2.HER2阳性患者占20%;


  • 3.原研药赫赛汀一个周期治疗价格为166,830元,国产为其70%,为116,781元;


  • 4.选择国产曲妥珠单抗与进口赫赛汀治疗的比例为7:3。


  • 5.胃癌在中国发病率为23.1/10万人;


  • 6.HER2阳性患者占11%;


  • 7.原研药赫赛汀一个周期治疗价格为146,910元,国产为其70%,为102,837元;


  • 8.选择国产与进口曲妥珠单抗治疗的比例为 8:2。


国内多家药企进行 HER2靶点药物研发目前国内超过10家企业正进行曲妥珠单抗的研发。其中研发进展最快的是中信国健,已经提交上市申请。


其次是嘉和生物,目前已进入临床Ⅱ期,嘉和生物与韩国BIOCND达成合作,授予后者曲妥珠单抗GB221在除大中华区及美日欧之外地区的开发权利。


齐鲁药业和复宏汉霖均进入临床Ⅰ期。海正药业、正大天晴等多家药企已提交临床申请。


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