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2018基因技术商业价值实现报告:10年催熟了NIPT,肿瘤检测与微生物成长空间巨大

罗仕明 2018-04-03 08:00

基因研究是对生命本源的探索,是相对于现代医学的生命健康的另一种看待方式。企业的使命是在实现社会价值的基础上为员工带来丰沃的收益,为企业主带来财富的提升。基因企业也不例外,我们不能避而不谈基因商业化这个问题。


本报告通过跟踪基因技术演化路径,梳理基因行业商业化进程,提出一套较为完整的评估体系,探讨基因商业化价值。


在第五届NGS创新开发者大会上,动脉网蛋壳研究院做了《NGS商业价值探讨》为主题的演讲,本文是这份报告的部分节选。


本报告分为四部分,主要包括:

一、产业发展路径

1.1从设备到服务,基础研究发展带来行业多样化

1.2 国家级战略,不断提升基因地位

二、基因行业格局

2.1行业巨头全产业链布局,下游应用逐步增多

2.2国产测序仪异军突起

三、商业价值实现路径

3.1 行业商业化评估体系

3.2 临床级基因应用:技术为王,百花齐放

   3.2.1 NIPT:幸运的门票,10年实现商业化成熟

   3.2.2 肿瘤检测与治疗:空间巨大,政策持续

   3.2.3微生物测序:基础研究和监管仍在完善,但最大的挑战是时间

3.3 消费级基因应用:经历阵痛,品牌化运营

四、价值展望

4.1 基因行业进入内生增长空间,产业资本进入,开启场景化价值挖掘

4.2 基因技术跨界合作的外延在哪?  


基因产业发展路径

1.1 从设备到服务,基础研究发展带来行业多样化


按照我们对基因技术发展路径的理解,我们将基因技术的发展分为三个阶段,第一阶段是基因测序,第二阶是基因解读,第三个阶段是基因编辑。

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名词解释:


基因测序: 基因测序是指通过测序设备对DNA分子的碱基排列顺序进行的测定,即测定和解读DNA分子中腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)四种碱基的排列顺序,获得一个完整的基因序列的过程。


基因解读:通过将已经整理的序列与已经整合的数据库内容进行比对,寻找出该基因的功能以及该基因序列内是否有许多特异于数据库中的位点,从而判断生理表征与基因位点关系的过程。


基因编辑:是一组使用生物技术直接操纵有机体基因组、用于改变细胞的遗传物质的技术。包括了同一物种和跨物种的基因转移以产生改良的或新的生物体。可以通过使用分子克隆技术分离和复制需要的遗传物质以产生DNA序列,或通过合成DNA,然后插入宿主生物体,以此将新的遗传物质插入宿主基因组中。可以使用核酸酶除去或“敲除”基因。基因靶向是使用同源重组来改变内源基因的不同技术,并且可以用于缺失基因,去除外显子,添加基因或引入点突变。



第一阶段的基因测序技术发展以人类基因组计划的实施为标记,但测序通量限制和高昂成本一直是阻碍人们深入分析基因组的首要障碍,2005年推出高通量测序技术初步解决了这个问题,人类基因组测序成本迅速下降。大量测序仪器的采购、对多种动植物的测序培养了中国的测序技术人才,也加快了中国对基因信息产业的理解,为中国进入基因信息解读行业打下了基础。

 

测序技术的提升带来成本的快速下降,大力推动了商用发展。第二代测序技术使平均每兆数据量基因测序成本由2001年的5292美元下降到2015 年的 0.014 美元(近 380000:1)。2001年个人基因组测序费用约1亿美元,2014 年Illumina公司开发的测序平台 HiSeq X Ten将人类全基因组测序成本降到了1000美元以下。2017年 1月,Illumina公司发布NovaSeq系列高通量测序平台,2018年1月9日J.P摩根健康大会上,全球基因检测巨头公司Illumina宣布推出NovaSeq系列测序仪,其无可比拟的通量、简洁的操作,低成本以及灵活性将基因测序成本降低至800美元。

 

NovaSep系列在测序速度上也有所突破。HiSeqX的全基因组测序时间为72小时,NovaSeq系列则将时间缩短为40个小时。尽管没有真正意义上实现100美元测序,但Illumina表示这一目标将在未来几年内实现。NovaSeq系统的推出,至少标志着基因测序百元级时代的到来。随着技术再一次升级,相信基因测序市场价格将下降到100美元,届时基因检测将拥有更多的用户和更广泛的应用。


2001-2016年基因组测序成本


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第二阶段的基因解读,简单的说就是解读人体的基因信息,可以用于对人体生理功能、疾病特征、疾病治疗的个性化因素的描述。这些描述可用于天赋评测、健康呵护、疾病风险评估、疾病诊断、用药指导等。基因解读以基因测序结果作为基础信息输入,以对生命活动的理解作为核心关键技术,是健康和生活的基础信息指引。基因解码是基因检测的升级换代,与之相比,基因解码在基因信息的解读和个性化指导上更精准和超前。

 

第三阶段是基因编辑,基因解读能发现疾病发生的原因,根据致病基因鉴定基因解码找到病因后,可以设计进行针对性治疗的药物、干预和保健方案,但是这些方法无法从根本上消除致病原因。由于存在于人体内的每一个细胞里,基因缺陷在每一个细胞或者至少是大量细胞的共同作用使人体产生疾病,只有去除致病基因,才有可能从根本上治疗由于基因缺陷引起的疾病。而且很多严重疾病是单一基因、单一位点的变化引起的,通过基因解码可以准确地确定缺陷基因的存在位置,从而使基因矫正成为可能。

 

基础基因测序技术的成熟和成本的快速下降,基因解读及基因编辑技术开始起步使得基因行业呈现出多样化的特征,我们预计当基因解读技术发展到下半程,基因编辑技术走到上半程,基因行业将迎来拐点,走上行业乐观曲线。


1.2 国家级战略,不断提升基因行业地位


基因检测作为医学发展的关键创新技术,国内近几年连续发布几项重要政策使该产业上升到国家战略地位。

 

以下为2015年至今我国主要基因政策盘点:

 

  •  2015年7月《关于实施新兴产业重大工程包的通知》:“快速推进基因检测临床应用以及基因检测仪器试剂的国产化,以开展遗传病和出生缺陷基因筛查为重点,推动基因检测等先进健康技术普及惠民。”


  • 2016年3月《“十三五”规划草案》:基因组学被列入未来五年中国计划实施的100个重大工程及项目。


  • 2016年7月《“十三五”国家科技创新规划》:“重点攻克新一代基因测序技术、组学研究和大数据融合分析技术等精准医疗核心关键技术,开发一批重大疾病早期筛查、分子分型、个体化治疗、疗效预测及监控等精准化应用解决方案和决策支持系统。”

     

  •  2017年1月《“十三五”生物产业发展规划》:基因检测能力(含孕前、产前、新生儿)覆盖出生人口50%以上。


  • 2017年5月,科技部发布了关于印发《“十三五”生物技术创新专项规划》的通知。文件将突破若干个前沿关键技术定位接下来的重点任务,其中就包括发展新一代基因测序技术、新型基因操作技术以及微生物组学。


  •  2017年12月28日,我国启动“中国十万人基因组计划”,这是我国在人类基因组研究领域实施的首个重大国家计划,也是目前世界最大规模的人类基因组计划。

 

除了在政策上给予基因技术国家级战略地位的提升,落地方面,在“规划”的引导下,各地也很快跟进了相应的指导意见。

 

2017年1月16日,海南省人民政府官方网站发布了《海南省人民政府办公厅关于支持基因检测技术应用的意见》,其中提出了12个意见,包括检测机构体系组建、付费机制完善、产业化和人才建设等。同时,海南省还提出要加大对重点项目的支持,包括融资支持和对外合作等。

 

2017年5月,浙江省物价局、卫生计生委、人力资源和社会保障局联合发布了根据《国家发展改革委关于加快新增医疗服务价格项目受理审核工作有关问题的通知》,增设了多个分子诊断产品的定价标准。

 

除了这两地,湖南省、贵州省、河南省、广东省等多地从2015年开始便陆续出台了相应的支持政策。并且各地物价局对NIPT项目给出了定价标准,并有部分省市将NIPT项目纳入医保。


2017年 10月10日,国家发展改革委办公厅发布了关于第二批基因检测技术应用示范中心建设方案的复函。国家发展改革委办公厅原则同意河北、辽宁、江西、重庆、海南、青海省(市)发展改革委,大连、厦门市发展改革委报来的基因检测技术应用示范中心建设方案。

 

复函要求各省市积极研究支持基因检测技术应用的相关措施,加强各职能部门间的统筹协调,完善示范中心管理体制机制,推动相关单位开展技术创新、产品创新、服务创新和商业模式创新,促进基因检测技术普及惠民。


基因行业格局

1.1 行业巨头全产业链布局,下游应用逐步增多

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在基因测序行业的产业链中,上游主要是测序仪器和试剂耗材的生产商,测序仪器是生产商的收入平台,真正创造利润的是与仪器配套的试剂耗材。


中游则是提供测序服务的公司,这部分公司购买上游的测序仪器为下游需求端提供服务,从中收入服务费。


下游则分为两部分——科研和临床,测序技术首先是应用与科研端,后来逐步利用成熟流程切入临床端,目前的下游市场应用广泛,百花齐放。

 

我们可以将行业上游制造研发测序仪及耗材,中游提供测序服务的人看作是这场基因“淘金运动”中“卖铲子的人,他们在基因行业发展早期,基因测序技术没有大量进入临床应用时便通过为基础研究提供技术获得了第一桶金。


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而在下游应用领域,目前已NIPT为代表的生殖健康应用已走向成熟,非严肃医疗的消费级医疗领域也呈现出一派欣欣向荣之势,以ancestry、23andMe为代表的国外厂商测序量也超过百万人次,以23魔方、wegene为代表的国内厂商已经完成超十万人,他们已经完成初步用户教育工作,财务上已趋近盈亏平衡。


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2.2 国产测序仪异军突起


2017年,两家龙头企业(华大基因、贝瑞基因)相继上市,肿瘤检测领域蓄势待发,微生物组学在政策的引导下逐渐成长,行业发展呈现出多元化。同时,随着华大智造、瀚海基因自主创新的国产化测序仪面世,测序上游环节国产替代战争的号角正式吹响。

 

梳理基因行业产业链时我们可以发现,巨头企业在中游和下游的多年耕耘后,积累了足够的人才和资源,开始往上游渗透,由此完成企业的全产业生态链。在基因领域上游最为核心的测序仪领域,Illumina、赛默飞世尔、罗氏是测序仪器是市场的三巨头,它们掌管的测序行业上游的命脉,在全球拥有绝对的话语权。而随着测序行业越来越成熟,市场蛋糕越来越大,它们的一些客户开始转战上游市场,变成竞争对手。

 

早年间,由于这些公司的技术、市场并不成熟,即使宣布切入上游市场,也鲜有产品露出,后来者对它们的威胁并不大。而随着时间的推移,这些公司不管是人才储备还是技术储备都逐渐成熟,曾经的追随者羽翼渐丰。

 

如今,Illumina、赛默飞世尔周围围绕着一批新的对手。这些对手对它们虎视眈眈,希望能够进入到核心位置。华大基因在今年连续推出了两款款新型测序仪,尽管与HiSeq X、Life Ion Proton的市场占有率相差甚远,但BGISEQ已经通过科研方式证明了产品的可行性,正逐渐被行业接受和认可。


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2017年4月,开放期刊GigaScience公布了BGISEQ-500测序平台完成的首个人类基因组重测序数据。BGISEQ-500相关测序数据的公布,也为国产测序仪的发展奠定了基础。


GigaScience期刊公布的数据中,其中有一部分就是BGISEQ-500与Illumina公司的HiSeq2500的测序数据比对。结果显示,BGISEQ-500 PE100和HiSeq2500 PE150两组数据具有较高的比对率、相似的基因组覆盖度以及变异检测结果。短短一年多时间,在科研方面,BGISEQ-500平台在国际学术期刊上,已发表23篇高水平文章,合计影响因子142。

 

此外,对中国的企业而言,国产化的设备在产品价格、后续服务质量上更具优势。当产品具备了Price Guarantee和Quality Guarantee,再加之医疗器械进口替代的宏观趋势,华大基因很有可能逐渐撼动他们在国内市场的地位。


BGISEQ-500平台的通用测序仪及其配套试剂、NIFTY®检测试剂盒及核酸提取试剂盒在2017年均获得了欧盟医疗器械CE Mark。这意味着由中国智造的测序仪及其产品满足了欧洲体外诊断器械相关指令的法规要求并且满足欧盟严格的安全和健康要求。另一面,这预示着华大测序仪的定位不仅仅是国产替代,而是要走出国门。


未来,随着这些国产化产品的成熟,也许行业内会掀起一股进口替代的潮流。而由于国产化产品的价格优势,或许是的市场类产品的一次整体降价。

 

同时,国内行业内购比例提高,技术水平提升,也使得行业分工现象会越来越明显,后期的企业可能就不再是希望自己能够承包所有环节,而是发挥自己所长,集他人之所长共同建立一个生态环境。


主要国产测序仪一览


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三 商业价值实现探讨

3.1 行业商业化评估体系


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根据基因测序的现有研究方向,我们可以将基因测序的应用分为医疗领域和非医疗领域。医疗领域主要包含消费级基因应用、临床级基因应用和基础研究与研发。非医疗领域应用我们就不在这里赘述。


我们可以看到,这些基因应用之间可能存在着较大的技术区隔,如:生殖健康和微生物宏基因组的的应用不管在技术上还是应用场景上都存在着较大的区隔,而生殖健康同遗传病风险预测反而天生的“亲切感”。那么,我们针对这些关系复杂,现有技术发展状况不同的基因领域该以什么样的思考范式去评估商业化这件事情?


我们可以将基因基因商业化这个命题分解为以下三个问题:

 

基因测序到底要解决什么样的问题?价值在每一个环节如何展现?谁来为这个服务买单?

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基因测序要解决什么样的问题是考量基因应用的先决条件,他代表着这项基因应用是否是必须的,市场空间有多大。价值在每个环节如何展现是反映的是基因应用的落地进程,考量的是怎么做的问题,所以我们将这个问题细化为市场门槛、数据获取难度和落地复制难度三个指标,基因技术针对某一问题落地后需要寻找价值变现通道。


依据上述我们提出来的指标,我们可以对基因应用做出评估,确定未来发展势头最好的领域。


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3.2 临床级基因应用:技术为王,百花齐放


3.2.1 NIPT:幸运的门票,10年实现商业化成熟


从2008年至今,NIPT技术已经诞生了10个年头。10年间,这项技术从诞生到临床落地,也从蓝海到红海,从无序到规范。

 

2016年,NIPT试点取消标志着这项技术正式成为临床体外诊断的正规部队。

 

1997年,香港中文大学卢煜明教授在偶然发现母亲外周血中胎儿游离DNA的存在。之后,许多行业内的科学家和生物学家都希望能够基于这一发现开发出胎儿疾病的检测产品。

 

2010年,基于NGS的无创产前筛查技术开始进入临床。

 

在二代测序进入之前,临床唐氏检测所采用的方法有血清学筛查和羊水穿刺两种。羊水穿刺是诊断的金标准,但创伤性强,且伴有流产风险;血清学筛查尽管也是无创型,但检出率和假阳性率都不尽如人意。NIPT的诞生,可以说是满足了临床产前检测最迫切需求之一。

 

这项技术很快便在临床展现出了应用前景,开始在临床快速发展。这个过程中,也伴随着越来越多的公司进入到行业。大家各玩各的,操作流程和检测方法都没有统一的标准。

 

2014年2月,国家卫生计生委和国家食品药品监督总局联合发布了“叫停”文件,高通量测序的临床应用开始走向规范化。停止服务、注册申报、重新临床试验、企业必须要按照CFDA标准重新进行体系建立。华大基因NIFTY无创产前基因检测成为最早通过CFDA认证的产品。

 

2015年国家卫计委下发高通量测序临床应用试点通知,华大基因等8家医检所及108家产前诊断机构获得试点资质,2016年试点正式取消,监管部门在经过一年小范围验证后,无创产前基因检测开始在全国有条件开放。

 

技术上,NIPT是颠覆性的,满足了临床的双向需求。在试点取消这一年中,各地政府、各家企业在检测上做出了不同程度的补贴和让利。制度的健全、成本的下降,使得技术能够下沉到基层医院,使相对低收入的一批人也能够受益。


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以重庆市为例,尽管重庆市尚未将NIPT纳入医保,但基于华大基因与当地政府的合作,重庆市已在渝北区以及忠县两个区县实现免费筛查,其他区县则是减免600元。广东省深圳市早在2016年1月就将NIPT纳入医保,检测价格仅855元人民币,今年更是采用财政支持和生育保险支付令中方式实现全深圳市孕妇免费检测。


3.2.2 肿瘤检测与治疗:空间巨大,政策推动


相比NIPT,市场空间更大

 

在我们对基因应用商业化的讨论过程中,我们发现NIPT和肿瘤(包括肿瘤早筛和肿瘤临床检测)是比较理想的领域。NIPT的落地周期和技术门槛都要稍低,这个领域在肿瘤临床检测之前成型。但相比NIPT,肿瘤液体活检的受众群体更广泛,需求程度也更加强烈。

 

在可替代产品上,NIPT类似的临床技术还有传统唐筛和羊水穿刺。传统唐筛准确性较差,羊水穿刺风险较高,相比之下,NIPT技术具有优越性。

 

但NIPT只针对备孕或者孕期人群,受众较、使用频次低,整体市场不算太大。并且,NIPT检测之后不涉及相应的治疗环节,不容易形成产业闭环。

 

反观肿瘤检测,临床上其他手段有放射学、生化检测、病理学、组织学、质谱学等,但除了组织活检以外,没有技术能够对肿瘤进行分子层面和遗传层面的检测或分析。但组织活检的创伤性较大,如果要在治疗期间对或后期对肿瘤用药情况和复发情况进行检测,组织活检并不是一个容易操作的手段。

 

另外,由于肿瘤是复杂性疾病,临床诊疗过程中往往需要放射学、病理学、组织学等多组学的联合辅助。也就是说,肿瘤基因检测与其他检测手段并非完全的竞争关系,这一点跟NIPT之于传统唐筛完全不同。

 

更重要的是,肿瘤液体活检在检测之后涉及到后续的治疗和检测,存在下游应用,在使用频次受众群体上远高于NIPT。

 

对技术型企业而言,产品转化和规模化过程都需要大量的资金。2015年的肺癌诊断指南中已经将液体活检列入指标,也就是说这已经是一个被临床所认识和接受的产品。随意进入到一家液体活检企业的网站,发现几乎都有临床级别产品的宣传和介绍(早筛类除外)。


以上是本报告部分节选内容,剩余内容包括:



3.2.2 肿瘤检测与治疗:空间巨大,政策持续松绑

3.2.3微生物测序:基础研究和监管仍在完善,但最大的挑战是时间

3.3 消费级基因应用:经历阵痛,品牌化运营

四、价值展望

4.1 基因行业进入内生增长空间,产业资本进入,开启场景化价值挖掘

4.2 基因技术跨界合作的外延在哪?  




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请参见完整版报告。 

 

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罗仕明

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