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【独家】从细胞诊断角度打造无创产前产业链,百世嘉A轮融资3650万人民币

周梦亚 2016-12-31 08:00

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百世嘉创始人兼CTO吴涵,一开始话并不多,但谈到技术就滔滔不绝


拿到杜克大学博士学位后,吴涵先后进入美国NIH和劳伦斯伯克利国家实验室(Lawrence Berkeley National Laboratory,LBNL),做了4年研究工作。在LBNL,吴涵遇到了一群伙伴,也是从那个时候开始了创业之路。


那个时候,基因测序火了,无创产前检测也火了,市场有刚性需求。吴涵看到了这个行业的一些问题,但通过现在的技术并不能很好的解决。“这也许是一个很好的切入点。”吴涵当时就在思考。


合伙人中有做硬件的,自己则在分子及细胞生物学领域做了多年研究,技术储备是有的。“硬件加上我的细胞生物学能力,我们决定把这两项技术做成产业。”吴涵回忆道。


2013年开始筹备和初级布建,2014年正式注册成立,到现在已经有3、4年时间了。不同与其他企业,百世嘉没有选择企业密度非常大的中游测序服务,而是围绕无创产前检测,打造中上游产业链。


谈无创产前检测局限,市场需要新技术 


唐氏综合征又叫做21-三体综合征,是由于染色体异常(多了一条21号染色体)而导致的疾病。60%患儿在胎内早期即流产,存活者有明显的智能落后、特殊面容、生长发育障碍和多发畸形。随着经济水平的提高和优生优育意识的觉醒,大部分产妇尤其是高龄产妇会在怀孕期间进行定期产检,其中便包括针对唐氏综合征的检测。


最传统的检测手段是通过筛查与唐氏综合征相关的蛋白来进行检测,灵敏度低。近年来随着基因测序成本的较低和技术突破,利用基因测序手段的无创产前检测开始走向临床。无创产前检测以母亲循环外周血为检测样本,通过从母亲血液中分离出胎儿游离DNA进行基因检测,侵入性小,灵敏度和方便程度也较之前的唐筛检测大幅提高。


但母亲外周血的游离DNA中,属于胎儿的游离DNA含量很少(不足5%),分离得到的游离DNA其实是混合产物。所以目前利用游离DNA进行的无创产前检测,是在掺杂有母亲游离DNA的复杂环境下去检测胎儿的信息,再通过统计学的方法来计算染色体多倍体变异的概率。


除了来自母体DNA的干扰,游离DNA在脱离细胞后会逐渐被降解成小片段,因此大部分分离得到的游离DNA都是已降解的片段。这两方面的因素使得无创产前的检测范围受到限制,多应用于如唐氏综合征之类的多倍体疾病的检测。而地中海贫血之类的基因突变相关疾病,是没有办法通过游离DNA手段进行检测的。


吴涵认为,无创产前检测是具有突破性和市场前景的技术,但因为游离DNA的一些特性而受到局限。“也就是说市场上需要一种新的东西。”他表示。


母亲的外周血中,含有胎儿的游离DNA,还包含少量的循环胎儿细胞。尽管相较游离DNA的捕获,循环细胞的捕获技术上难度更大,成本也高出许多,但最大的优势就在于可以获得完整的胎儿细胞。完整的胎儿细胞中包含了完整的胎儿基因组信息,不仅可以进行三体综合征的检测,还能对遗传基因疾病进行筛查,甚至在不限制成本的情况下,还可对胎儿进行全基因组测序。


尽管目前无创产前的市场覆盖率还不足10%,即便是日后再临床普及,处于价格的角度,大部分产妇还是会选择价格比较低的产品。但吴涵相信,在中国独生子女或者二胎的大环境下,而且又有优生优育这样的国策。国家势必会推动无创产前技术的普及,市场份额肯定会进一步扩大。一些收入比较高的群体,尤其是高龄产妇和有家族遗传病的产妇,市场的产品并不能满足其需求,一定会寻求更加高端的产品。


“我们预测能在总体占10%-20%的市场份额。”吴涵表示。


细胞捕获,分步富集四步曲


要实现游离细胞的无创产前检测,首先要实现从母亲外周血中捕获胎儿的游离细胞。吴涵向记者解释,人的血液中可能含有很多稀有的细胞,比如现在大家比较熟悉的循环肿瘤细胞。利用细胞的特性,就能实现这些细胞的捕获。


一般情况下,每毫升循环外周血中能分离出几个循环肿瘤细胞,而胎儿的循环细胞比例更低,平均每毫升能分离出0.5个。“也就是说要从109到1010的母亲细胞中,分离出单个的胎儿细胞,从技术上讲是非常有挑战性的。”吴涵表示。


吴涵向记者介绍了百世嘉的细胞捕获技术,利用分步富集的方法,逐步扩大胎儿细胞在总体细胞中的占比。拿到血样之后,首先通过密度梯度离心的方法,先把大部分红细胞和血清去掉;然后在通过阴性富集的手段,去掉剩下的白细胞;第三步则通过公司研发的细胞芯片进行进一步富集,细胞芯片上分布着一些具有特定孔径和形状的小孔,可将想要的细胞固定在这些小孔上,;最后再在公司研发的微流控仪器中进行第四部的分离,通过已知胎儿细胞的一些特质性标志物,通过荧光抗体染色的方法,扫描确定这些细胞的位置。


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待细胞位置确定后,通过单细胞挑取仪,将细胞挑取出来。每个细胞都可作为一个单细胞样本,进行DNA扩增后可以用于先有已知所有测序,比如靶向位点和全基因测序,比如验证所感兴趣的位点是否存在突变。


通过这样的手段获得胎儿的游离细胞,仅仅是从三体综合征的角度来看的话,游离细胞无创产前检测的灵敏度可以和现有的技术媲美,基本可达到95%-99%;单基因疾病检测的灵敏度也可达到90%以上。但吴涵强调:“现有所有的无创产前技术都只能作为一种筛查性的技术,起到临床辅助的作用。”


以无创产前为中心,每个环节都是独立产品 


除了用于游离胎儿细胞捕获,百世嘉的细胞捕获仪有其他应用场景。根据细胞不同的形态和直径,可设计不同的细胞芯片用于捕获,再根据细胞表面或者内部的标志物,进行染色以确定细胞位置。“在产品研发的时候,是按照普适性的细胞捕获仪来设计的。”吴涵告诉记者:“从仪器本身来说,它的流程和软件都是普适性的,但是你需要给我一些细胞相关的参数。无论什么细胞,只要这个细胞有这些参数,跟其他细胞相比有特异性,就可以用这个平台来捕获。”


吴涵还介绍,无论是循环肿瘤细胞还是游离胎儿细胞,从少量血样中分离得到的细胞数目都是有限的。一般的高通量测序,需要100ng(10-9级)以上的DNA,而一般单个细胞中所含有的DNA量在10-12级,并不能直接用于测序,这就需要对少量细胞的DNA进行扩增。


因此除了游离细胞无创产前测序服务和细胞捕获仪,百世嘉还开发了单细胞扩增试剂。从上游仪器试剂到中游测序,再到下游的数据分析,百世嘉以无创产前为中心,经过四年的沉淀,逐步打通了整个产业链。


“最早的开发这些产品都是围绕我们自己的主线来的,也就是无创产前。但是每一个环节的产品又是可以剥离出去,独立成为产品的。”一开始话不多的吴涵,聊到技术慢慢健谈起来。


百世嘉的核心成员都是大都是从国外回来的,公司文化和管理模式都偏美式一点。“上游研发这个过程是很艰难的,门槛高的东西都会难一点嘛。”对于团队的技术储备,吴涵显得很有信心。


临床与科研,双项布局策略


吴涵介绍,目前百世嘉的布局有两条路线,临床和科研。


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双向布局的商业模式


临床方面,百世嘉正在跟上海瑞金医院和宁波几家医院合作,进行Ⅰ期临床试验,进一步验证临床效果。“同时我们还可以积累一些临床数据,计划明年进入市场”吴涵透露:“当然我们产品的覆盖度更广一些,除了三体综合征,还可做遗传疾病的筛查。”


在科研领域,公司不仅可提供用于细胞捕获的仪器以及单细胞扩增试剂,还可提供单细胞测序和细胞筛选服务。“今年我们已经开始进入市场,也有一些公司想跟我们合作。但总体来说今年还是在小打小闹吧,明年就准备大张旗鼓的干一场了。”吴涵半认真半玩笑的笑了笑。


今年6月,公司获得了A轮融资,融资金额为3650万人民币,主要用于仪器设备的研发和临床试验。吴涵表示:“做硬件和临床试验都是比较烧钱。我们的原型机都是在美国制造完成的,临床试验也会做一些全基因组测序,这些花费都比较高。我们的投资人也是非常有远见的。”


Ⅰ期临床试验完成后,公司目前还有Ⅱ临床试验计划,另外也会加入更多的战略合作者。同时,公司还计划将细胞筛选技术和高通量诊断结合起来,推出具体化的产品。“技术是第一步,在这之后我们还会去设计具体的产品,走向市场。”吴涵补充道:“另外我们也希望通过申请或者并购的方式获得临床检验所的资质,这是明后年的一个计划吧。”据悉,公司下一轮融资正在进行中。


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