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基因遇上AI,这家公司如何用人工智能助力肿瘤早筛?

周梦亚 2018-06-18 08:00
DeepDiagnos(美国)团队成立于2017年,致力于用人工智能来筛查早期癌症。DeepDiagnos的核心技术是构建AI模型来逐点扫描基因组的每一个位点,从中找出可能存在的肿瘤相关突变,在癌症刚刚发生的阶段就能发出预警。


也许是缘分,从学生时期到工作、再到创业,张新军从来没有离开过生物信息领域。


哈尔滨工业大学(哈工大)是国内最早设立生物信息专业的高等院校,这是张新军梦想的发源地,从本科开始他就在这里生物信息学知识。后来他创业的团队也几乎来自这里,成员大部分是自己同校的师兄或者同学。


“大家背景比较相似,也比较了解。”他这样告诉动脉网。


2009年硕士毕业后,张新军又远赴美国求学。这次他来到的是美国印第安纳大学,研究课题是用机器学习算法去预测可能导致疾病的基因突变。用在肿瘤基因组的海量数据分析上,可以用来识别相关的驱动突变。这是现在Deep Diagnos算法模型的雏形。


2015年博士毕业后,张新军进入了全球最领先的医疗器械公司之一——赛默飞世尔。这家公司测序仪的市场覆盖率仅次于Illumina。他倒是进入的就是临床科学部门,负责测序仪上的软件设计。


“我当时的工作就是设计软件来分析患者血液中的游离DNA,检测出患者是否携带一些特定的突变,是否能够寻找到合适的靶向药物。”他回忆道。简而言之,就是伴随诊断的数据分析处理。

 

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技术的追随者

 

2014年开始,二代测序技术使得基因测序行业得到了极大的发展,液体活检技术也在不断的成熟,许多公司开始将这项技术用于肿瘤的检测、辅助制定治疗方案、甚至早期筛查。

 

“通过液体活检技术,可以从血液里面检测到非常微量的循环肿瘤DNA。但仅仅检测DNA突变是做不到癌症早筛的。”DeepDiagnos CSO胡杨博士表示。

 

胡杨是他在哈工大的校友,目前在哈佛大学从事博士后研究工作。胡杨在神经/免疫疾病和人类复杂疾病功能注释及其相关研究领域共发表SCI 论文21 篇(其中第一作者或通讯作者论文15 篇),累计影响因子75。


胡杨与张新军是我多年好友和同学,也是DeepDiagnos最早的成员。“2017年最开始有创业想法时,我就和胡杨讨论过,之后决定一起创建团队”张新军回忆道。另外一位合伙人程亮同样是哈工大的校友,2016 年 9 月被破格评为哈尔滨医科大学生物信息学院副教授,2017 年被选为中国计算机学会生物信息学专业组委员。

 

胡杨认为,要实现癌症早筛,必须要解决两个问题:一个是判断检测到的突变是否意味着癌症已经发生;另一个则是判断癌症发生的部位在哪里。液体活检提供了无创检测的先决条件,即数据产生的环节,但后续对数据的分析则需要依靠强有力的机器学习、深度学习的介入。

 

“癌症最复杂的问题之一是如何识别驱动型突变,也就是直接导致癌症发生的突变。依靠我们自主研发的AI算法,我们可以准确识别驱动突变,分析癌症是否已经发生,甚至找到发生病变的位置。”张新军补充说道,“这样才算完成了整个筛查的过程。”


2017年,DeepDiagnos团队组建完成,正式开始了创业征程。Deep Diagnos的团队成员均来自于哈佛医学院、斯坦福大学,以及赛默飞世尔、阿斯利康等著名跨国企业。


国内国外团队算起来差不多10个人,坦白说,目前公司团队并不大,国外团队主要负责技术研发、诊断模型设计,国内负责收样和政府对接工作。


麻雀虽小五脏俱全。

 

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高效筛选肿瘤标志物,用AI算法的力量挑战肿瘤早筛

 

目前肿瘤早期筛查主要有两个技术流派,一个是以Grail等公司为代表的甲基化测序路线;另一个则是以John Hopkins大学的CancerSeek为代表的基因突变结合蛋白标志物的路线。

 

两个技术流派代表了不同的方向。甲基化路线是通过提取游离肿瘤DNA并进行甲基化测序,分析甲基化模式来判断肿瘤的部位。甲基化的特点在于能够很好的判断肿瘤的组织来源。大家比较熟知的是甲基化在肝癌诊断中的应用,而对于其他癌症,甲基化诊断的研究并不多。而且对于甲基化用于早期癌症诊断的准确性,还没有非常有说服力的研究数据。


DeepDiagnos采用的则是与CancerSeek类似的技术,这种技术的特点是操作流程相对简单,算法模型的稳定性高,而且费用低。只需要检测固定的一些突变位点和常规血清标志物,就可以实现准确的肿瘤筛查和并判断组织来源。


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deepDiagnos工作流程图


张新军向动脉网介绍说:“2018年4月Grail披露了一批研究数据,从中看来CancerSeek模型的预测效果并不亚于全基因组甲基化数据。而且由于Grail使用的是全基因组甲基化数据,成本至少是CancerSeek的十倍以上。但是CancerSeek也绝非完美,它目前对于I期肿瘤的诊断效果不好,但对于早筛来说一个非常不错的开始。”


和CancerSeek最大的区别是,DeepDiagnos采用他们自己的AI算法来精准筛选驱动突变,而CancerSeek是靠“经验主义”选取常见的驱动突变。AI算法的明显优势在于:如果某种癌症的相关研究较少,仅靠经验可能无法获得足够的突变位点,势必会影响模型的准确性。而依靠传统的研究方法去探索新的驱动突变,是一个非常艰难且漫长的过程。


DeepDiagnos自主研发的驱动突变筛选算法,可以快速的分析完一个患者的全基因组数据,并准确的找出其中的驱动突变。由于肿瘤患者的基因组差异性高,两个患者携带同一组驱动突变的概率非常低,因此学术界熟知的那些驱动突变无法覆盖所有的患者。只有依靠强大的AI算法才可以确保不漏掉任何一个有意义的突变位点。


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利用自主研发的算法,实现高精度的全基因组筛查,发现癌症相关的驱动基因突变


AI算法的优势更体现在处理人种差异上。例如对于非小细胞肺癌,东亚患者的EGFR突变率显著高于欧美患者人群。因此可以预见,如果只参考常见的驱动突变,可能会漏掉一些亚洲人群的特例。但是对于AI算法来说,就不存在这个问题。


胡杨介绍,他们的算法模型主要分为两个部分。第一部是肿瘤的判断,他们首先通过算法挑选出了一系列的突变基因列表,通过这些突变来判断肿瘤发生的可能性。第二部分则是按照不同疾病分别来构建模型,将检测到的数据放到模型里进行打分,然后将结果按得分的高低顺序排列,分数最高的发生的可能性更高。


“这其实是一个量化的过程。”他这样解释。

 

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数据获取是最大困难


在过去一年里,团队主要集中精力在攻克肺癌早筛。“这种癌症发病率高,但是早期患者的预后很好,治疗方案发展也比较快,所以早诊比较有意义。”胡杨表示。

但算法模型的开发也并非易事,最大的困难就是高质量数据的获取。机器学习模型构建好后,需要大量临床数据用来训练和测试,样本量越多,所得出的结果也就越准确。


“随着收集的数据越来越多,模型的性能会越来越好,算法部分将是一个持续迭代的过程。”他表示,但收集高质量的数据这个过程本身就是困难的。


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 通过多年的数据积累,他们拥有了1000多例肿瘤基因组数据,覆盖多种常见的癌症


他们最先获取到了部分半公开的数据。但明显这些数据是不够的,数据量级和多样性并不够。与哈医大三院接触多次后,他们终于与医院达成协议,将临床科研数据用于模型训练。

 

“一开始一种癌症可能只需要几百例样本,但随着产品向市场推进,需要的样本量会越来越多。”张新军向动脉网解释。体外诊断产品推向市场分为三个阶段,第一阶段叫做前瞻性研究,可能只需要几百例样本来验证原理;第二阶段则是多中心独立试验,需要的样本量是上千例;这些试验都是为了保证产品的可靠性,并为以后的上市审批做准备。

 

此外,DeepDiagnos还与另外两家肿瘤医院也达成并签署了合作协议,通过这些医院收集样本进行前期的科研合作。


他向动脉网透露,目前肺癌早筛的panel已经开发完成,其中包含了多种肺癌相关的突变基因和蛋白标志物。在此基础上,他们完成了一套算法模型开发,能够分析计算受检者是否已经发生了癌症,并能够量化癌症发生的部位和阶段。


“这个模型后续还可以扩展到泛癌症。”他补充道。据了解,团队目前已经开始了结直肠癌诊断模型的研发工作。

 

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产品目标:降价,进入医保体系


与专注于液态活检的公司不同,DeepDiagnos给自己的定位是肿瘤I、II期的泛癌症检测。他们希望通过精准的预测,让患者在肿瘤发生的早期阶段就能够有所意识、有所行动。


这也使得其产品拥有了多样的产品形态。一方面,产品能够像体检项目一样,承担健康监测的职能。例如与保险公司合作,为高危人群提供每1到3年一次的筛查服务;另一方面,它也能够像其他的体外诊断产品一样,成为临床肿瘤辅助诊断的工具。


“和保险结合肯定是要走的一条路。中国有几亿人口的烟民,其中肺癌的高危人群也可能达到一亿。这对早筛来说是一个非常大的市场。”胡杨表示,“另外还有一些家族遗传的突变基因携带者,所以体检市场是非常可观的。”


“我们最终的愿望还是希望产品能够进入医保体系。这也是大多数体外诊断(IVD)公司的愿望。”他补充道。


尽管相比MRI和PET-Scan检测,基于液体活检的早筛成本已经大幅降低,但这个成本离产品的大规模市场普及还有一定距离。


美国的医疗与商业保险结合非常密切,他们可以通过与保险公司合作,帮助保险公司去筛选一批高危的人群,为他们提供规律性的筛查,来减少未来的医疗费用开销。对高危患者来讲,保险公司的介入则能够鼓励更积极的筛查,降低患病风险的同时也为患者减少潜在的医疗费用支出。

 

“这对保险公司和用户来说都好事,就好比美国牙医保险都会提供每年两次免费的洗牙,来降低未来患上严重口腔疾病的概率,为保险公司省钱。”张新军表示。


“一开始可能会有些高端用户,通过自己付费的方式进行检测。但如果能够进入医保体系并随着用户人群的扩大,成本平摊效果越来越显著,相信价格会变得十分亲民,用户群体将扩大很多。”他认为,如果最终给到用户的客单价能够控制在3000元人民币内,将会有很大一部分高危人群会在每1-2年内进行一次检测,每年受检人群估计在五千万到一亿人次左右。


在进入医保之前,他们会以临床实验室自建项目的方式进行销售。接下来,肺癌的早筛产品将进入前瞻性临床研究,并为临床医疗器械资质申报做好准备。

 

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下一步,人才和科研


目前公司正在准备肺癌早筛产品的临床试验工作,并在申请政府资金和政府项目。结直肠癌的产品模型也在研发过程中,后续产品也将紧跟肺癌产品进入市场。


接下来,人才扩展将是重心之一。“现在基本上把周围的师兄师弟都骚扰了一边。”张新军调侃道,“这些人基本上都在哈佛、斯坦福等顶级院校从事科研工作,是目前公司需要的人才。”


另外一方面则是与国内外科研院校的对接,他们希望寻找到更多的美国和中国的科研院校进行合作,对更多的早筛产品进行进一步的开发和验证,也为后续的临床试验奠定基础。


据悉,公司已经完成了数百万人民币的种子轮融资,资金主要用于项目启动和技术研发,目前有融资需求。


注:文中如果涉及动脉网记者采访的数据,均由受访者提供并确认。如果您有资源对接,联系报道项目,寻求合作等需求请填写 需求表

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