文/格格

假如一个人的基因能被改变，而没有或很少有副作用，那么人类未来的命运会不会有新转机? 听起来是不是很科幻，其实一点也不，看下这家已被美国FDA批准了的基因治疗公司Spark Therapeutics。“We don’t follow footsteps. We create the path.” 愿他们真能点亮(Spark)基因治疗的未来。

主要公司：Spark Therapeutics(NASDAQ:ONCE)

包括公司：Shire (NASDAQ:SHPG) 

Sangamo (NASDAQ:SGMO)

Nightstar Therapeutics(NASDAQ: NITE) 

uniQure N.V.(NASDAQ: QURE)

文章摘要

1、Spark Therapeutics有全球基因治疗中首个获批的药物，在这领域中是先行者。公司连续2年(2016，2017)被评为MIT Technology Review’s list 50的Top10，同时被评为2018年Bloomberg Businessweek’s “50 Companies to Watch”之一；

2、2017年12月19日首款一次性基因治疗RPE65等位基因突变的视网膜萎缩症获美国FDA批准上市，是基因治疗领域的一个分水岭事件；

3、Philadelphia有48000立方英尺的全球最先进的cGMP工厂，这也是基因治疗领域首个及唯一被美国FDA批准的工厂；

4、欧洲及除美国的全球的销售与诺华Novartis (NVS)签订协议，这对创新性科技公司来说是非常正面的，为未来稳定的收入及长远发展打下基础。截止2017年12月，公司尚有现金$540.2M，加上一月份与诺华合作的首付款$105M，公司目前现金充沛。Derisk后，公司是2018年首选的稳健型纳斯达克基因治疗公司。

Spark Therapeutics是一家基因治疗公司，研发针对于遗传性视网膜病变(inherited retinal diseases IRDs)、神经退行性病变、通过改变肝脏基因有可能得到治愈的遗传性疾病等的药物，这种基因治疗通常是一次性给药就可以治愈疾病。

公司2013年成立，2015年纳斯达克上市，2017年12月19日首款一次性基因治疗RPE65等位基因突变的视网膜萎缩症药物获美国FDA批准上市，是基因治疗领域的一个分水岭事件。公司目前市值$30亿（2018.4.20收市后）。

公司最早的技术是来自于Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP)，科学家团队在基因治疗领域已有20多年的经验了，为之后腺病毒相关载体(adeno-associated viral AAV)平台的研发，工厂的建立，AAV在骨骼、肌肉、肝脏中的作用打下了基础。

Spark Therapeutics有320多名领域内专业的员工，在Philadelphia有48000立方英尺的全球最先进的cGMP工厂，这也是基因治疗领域首个及唯一被美国FDA批准的工厂，内部生产AAV载体，有6条线路来满足超过12个临床试验中心的临床试验进行，最后组装成药物来满足临床需要。

公司连续2年（2016，2017）被评为MIT Technology Review’s list 50的前10名，同时被评为2018年Bloomberg Businessweek’s “50 Companies to Watch”之一。

RPE65 突变相关的遗传性视网膜疾病(Inherited Retinal Disease IRD)流行病、市场及定价

遗传性视网膜疾病是一种罕见的盲病，大约由超过220种不同的基因引起，常见于儿童及年轻人，RPE65等位基因突变是其中一种，患者最终都会完全失明，他们会经历夜盲，无意识的眼球震颤，疾病进展时，病人会先失去外周（peripheral）的视野，发展为中间隧道样（tunnel）视野，最终，中间的视野也全是消失，发展成完全失明。

目前没有其他任何获批的药物针对RPE56突变引起的IRD。根据Spark估计的流行病数据，美国、欧洲及环太平洋地区由约6000名RPE65突变的患者，在美国大约有1000-2000名由于RPE65突变致盲的患者，每年在美国新增患者数约10-20名。

上市后，LUXTURNA的定价在双眼治疗的费用为$85万/次。Spark表示，如果LUXTURNA不起作用，将退还患者部分费用。

2017年12月19日LUXTURNA正式被美国FDA批准上市，之前获得FDA的Priority Review、orphan drug designation和breakthrough therapy designation。

批准后，公司还获得一儿童罕见病优先审核票，这个目前市场价在1-2亿美元。在2018年1季度，可以看到此药在美国的销售情况了。欧洲的NDA在2017年7月31日提交。

此药之前已获得欧洲orphan drug designation，这在欧洲有多10年的市场独占权。欧洲及全球除美国市场，已经license给诺华，公司收到$105 million首付款，$65million的milestone费，未来还有约25%的royalty费用。

LUXTURNA3期临床试验结果

临床试验的结果发表在最著名期刊The Lancet上，有效性是基于1年MLMT(multi-luminance mobility test)评分的改变而确定的。考虑到视网膜的生长，患者年龄小于12个月的不能使用此药。3期临床结果显示，有效性：在21例用药和10例对照组中，用药后1年，中位双边MLMT评分(P=0.001)和中位第一只眼治疗的MLMT评分(P=0.003)完全有差异。在交叉使用LUXTURNA后，对照组的患者对治疗有同样的效果。安全性：副反应包括结膜充血(22%), 白内障(20%)，眼内压增高(15%)，视网膜撕裂 (10%)，眼炎(5%)，眼痛(5%)等。 

CHM是一种X染色体相关的IRDs，在青少年中表现为夜盲症和视野减少，并进行性的视野缩窄，CHM的特点是CHM基因的缺失或者突变，导致了Rab escort 蛋白1的缺失，公司估计美国及欧洲5国有大约12500名男性患有此病。

该管线为临床1/2期试验，已招募10名患者，分成2种剂量组。最近公司还招幕5名相对早期的患者。已显示的数据表明，SPK-7001耐受性较好，未见药物相关性副反应或严重不良反应SAEs。

截止2017年3月29日，有5例已有1年的随访，4例有18个月的随访，1例有接近2年的随访，中期数据显示10个病人中4个病人显示出注射药物和对照眼睛的视力差异来。在安全性上，这些患者将被随访15年。SPK-7001已获得美国及欧洲的Orphan Drug Designation。

RPE65及CHM是IRDs220多种基因突变中的2种，ONCE还在其他IRDs上进行相应的临床前研究，如Leber hereditary optic neuropathy等。

血友病B是缺乏功能性FIX导致的凝血功能障碍，这种凝血因子是在肝脏细胞中生产的，肝脏细胞编辑FIX蛋白的基因发生突变，导致了此病的发生。此病会有反复的危及生命的自发性出血，根据2016年World Federation of Hemophilia Annual Global Survey调查显示，全球大约有30000名患者。

严重血友病B定义为血液中FIX的含量为正常的1%以下。这类患者经常经历自发性出血，导致关节及肌肉内出血。中等血友病B定义为血液中FIX的含量为正常的1-5%之间。目前的治疗主要是预防及FIX因子的静脉输注。

2014年公司和辉瑞Pfizer(NYSE:PFE)达成协议，公司完成SPK-9001的临床1/2期试验后，交给辉瑞完成后续的研发、申请上市、商业化等。2016年获得FDA的breakthrough designation。

临床试验结果：有效性：截止2017年11月29日，第一批11名患者，接受5 x 1011 vector genomes/Kg体重剂量。所有的11名患者均停止了输注IX因子，血液中的IX维持在稳定状态，基于入组前的数据，患者的总体年化出血率(annualized bleeding rate ABR)减少97%，总体年化输血率(annualized infusion rate AIR)减少99%。

血液中的IX因子活性在用药后12个星期后维持在正常的36%（range as of the data cutoff: 15-78%）。公司还将募集4名患者参加1/2期临床试验，他们将会使用SPK-9001的加强后处理，来观察新的加强后处理的药物与SPK-9001的相容性。

安全性：没有严重不良事件，血栓事件，或者IX因子抑制剂(抗体产生)产生，2名患者出现无症状的短暂的肝酶升高，通过口服皮质醇类激素，解决了此问题。其中一名有严重关节疾病的患者，因怀疑关节出血而输注凝血因子。

血友病A是由于肝脏细胞基因突变，VIII产生缺乏，导致反复的自发性出血，和血友病B一样，按照血液中凝血因子1%以下，定义为严重血友病A，1-5%定义为中等程度的学友病A，临床表现基本同血友病B。根据2016年World Federation of Hemophilia Annual Global Survey调查显示，全球大约有150000名患者。2018年2月，获FDA的breakthrough designation。公司保留全球商业化权利。

临床试验结果：有效性：截止2017年12月6日，第一批4名患者，接受5 x 1011 或者5 x 1012 vector genomes/Kg体重剂量。患者的总体年化出血率(annualized bleeding rate ABR)减少100%，总体年化输血率(annualized infusion rate AIR)减少98%。安全性：没有严重不良事件，血栓事件，或者VIII因子抑制剂产生。

点评：血友病A市场巨大，竞争的公司有Shire (NASDAQ:SHPG) and Sangamo (NASDAQ:SGMO)等 ，公司这个管线的病人数量少，而且12周后的血液中VIII因子变化范围大，在剂量的探索上可能还需要走一段路，有人认为公司针对这个指征的药物就是无效的，个人认为这种可能很小。竞争者BMRN的数据出来要比这个好不少，所以后期还需密切观察。 

神经退行性变的两个疾病Batten disease和Huntington's disease，公司主要研发针对TPP1 缺乏的病人来治疗这两种疾病。目前管线都在临床前试验。两个管线都获得了孤儿药申请。

综上所述，Spark Therapeutics有全球基因治疗中首个获批的药物，在这领域中是先行者，在Philadelphia有全球最先进的cGMP工厂，这也是基因治疗领域首个及唯一被美国FDA批准的工厂。

公司连续2年（2016，2017）被评为MIT Technology Review’s list 50的前10名，同时被评为2018年Bloomberg Businessweek’s “50 Companies to Watch”之一。

欧洲及除美国的全球的销售与诺华Novartis (NVS)签订协议，这对创新性科技公司来说是非常正面的合作，为未来稳定的收入及长远发展打下基础。

目前公司现金充沛，风险较小，市值$30亿，是2018年首选的稳健型纳斯达克基因治疗公司。

血友病A市场巨大，竞争的公司有Shire (NASDAQ:SHPG) and Sangamo (NASDAQ:SGMO)等；

Choroideremia领域的竞争者是Nightstar Therapeutics(NASDAQ: NITE);

Hemophilia B竞争者是uniQure N.V.(NASDAQ: QURE);

截止2017年12月，公司尚有现金$540.2M，加上一月份与诺华的合作的首付款$105M，公司目前现金充沛。公司曾在2017年8月公开发行股票一次，当时募资共$380.4 million，承销商执行了所有的option，每股价格为$76.00 per share。

公司管理层的基本都是从Children’s Hospital of Philadelphia出来的，在CEO Jeff Marrazzo的带领下，4年内，公司共融资$1 billion，并建立320人的公司团队，而且还荣获了诸多奖项。非常的优秀！

前十大股东包括了Baker Bro.等知名生物科技投资公司，同时还可以看到2017年4季度，机构增仓明显。

该公司已获批的产品，市场销售推进不如预期，且安全性上还需要较长时间15年的观察， 期间有无其他不良反应，是不确定因素，竞争者的研发速度快，且结果更好，新的竞争者的加入。