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利用单细胞基因组分析解密循环肿瘤细胞,华人科学家团队获NCI在乳腺癌CTC领域最大一笔资助

周梦亚 2017-09-02 07:50

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近日,动脉网(微信号:vcbeat)获悉,美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)宣布出资270万美元资助一项多中心研究。该研究为期5年,旨在通过单细胞水平解密循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell, CTC)的遗传信息,以推进乳腺癌精准治疗的发展。


该项目是迄今为止NCI在乳腺癌单细胞CTC研究领域的资助中,最大的基于大规模患者人群的研究项目。


液体活检技术:精准医疗时代的宠儿


随着对人类遗传学知识的深入了解,对患者临床表型和药物反应性之间关系的认识,美国国家科学研究委员会于2011年提出精准医疗的理念。


精准医疗是一种将个体基因、环境与生活方式差异考虑在内的疾病预防与治疗的新策略,将帮助医疗领域的从业者、研究人员准确地预测某种特定疾病,能够在治疗和预防决策上发挥重要作用。

 

肿瘤异质性的存在,与个体治疗效果的差异已具普遍共识。在精准医疗时代,如何利用患者的遗传信息,选择有针对性的最佳治疗方案,一直是临床工作者孜孜以求的目标。


传统的肿瘤组织活检可以提供有价值的遗传信息,但其侵入性的特征使得该检测手段无法在肿瘤患者的长期随访中反复使用。此外,肿瘤组织样本仅能提供组织在特定部位某时间点的遗传信息快照,不能实时监测肿瘤的演变过程,更不能实时指导临床治疗方案的更选。

 

近年来,利用CTC和循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)进行液体活检技术应运而生,其克服了组织活检的不足,当之无愧成为精准医疗时代的宠儿。


单细胞CTC检测是当下研究热点


乳腺癌患者在治疗和随访过程中有可能会出现局部复发、远端转移甚至死亡。

 

2004年《新英格兰医学杂志》发表文章显示,患者血液中检测到大量CTC可以独立预测转移性乳腺癌的不良进展和恶性生存。

 

FDA批准将CTC检测计数的CellSearch系统用于临床后,无数相关研究进一步肯定了CTC检测在乳腺癌及其他肿瘤中的预后价值。但2014年一项大型的III期随机对照临床试验SWOG S0500的研究结果显示,如果仅根据CTC数目的改变来调整临床治疗方案,并不能显著改善转移性乳腺癌患者的生存周期。

 

因此,基于CTC的检测还需在单细胞层面上来解析患者的肿瘤信息,以达到精准治疗的目的。单细胞CTC检测也成为当今肿瘤研究的热点和重点。


大规模人群的随访研究,监测治疗反应和愈后


据动脉网获悉,该项目拟招募300名转移性乳腺癌和200名非转移性乳腺癌患者,对她们进行长达五年的随访研究。研究人员将定期收集每位患者的外周血,从中分离出CTC细胞进行单细胞测序,以监测和分析乳腺癌患者的治疗反应和愈后情况。

 

该项目的负责人是美国杰弗逊(Thomas Jefferson)大学Sidney Kimmel癌症中心的杨虎山教授。他向动脉网介绍,这项研究中他们将整合目前已有的两项技术,包括FDA批准的CellSearch系统和用于单细胞分离的DEPArray系统。


在通过对CTC富集和分离后,研究人员将采用新的测序分析方法进行CTC单细胞分析。研究人员会比较病人在基线与治疗随访过程中的CTC遗传变异的变化趋势,从而进一步精准解析肿瘤变化过程与治疗反应之间的关系。

 

为了达到这个目的,研究人员将采用全新的统计遗传算法,对CTC遗传变异进行全面的大数据分析。研究将建立基于贝叶斯算法的统计模型,来大幅提高CTC单细胞突变分析的准确性和可靠性。

 

该项目使用的算法也可适用于其他实体瘤的CTC单细胞遗传分析。因此,此次的研究成果也能为其他实体瘤研究提供参考。

 

据杨教授透露,研究同时会收集并且分析每个样本的ctDNA数据,将CTC与ctDNA这两个液体活检最主要的工具进行整合分析,从而最大化实现液体活检在临床治疗中的意义。


强大的科研团队


该项目为多中心合作研究项目。

 

项目负责人杨虎山教授就职于杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心医学肿瘤学系,兼任循环肿瘤细胞中心实验室主任。杨教授多年来一直致力于癌症的风险预测和预后评估,是癌症遗传学和流行病学方向的专家。

 

另外还有两个重要的合作者,分别是范德堡(Vanderbilt)大学遗传研究所的李冰山教授和西北大学Robert H. Lurie癌症中心的Massimo Cristofanilli教授。

 

李教授侧重于统计遗传学和二代测序算法的研究,动脉网此前也对他开发的癌症精准医疗辅助工具iDriver进行过报道。iDriver是基于医疗大数据整合分析的工具,这篇论文早前发布在了权威杂志《生物信息学》上。

 

李教授最近主持的项目获得了美国国家人类基因组研究所(NHGRI)的大型U01资助,主持NHGRI的Genome Sequencing Project (GSP)的数据分析。GSP是由NIH支持的目前全球最大的全基因组测序项目,总共进行20万人的深度测序,研究7种常见复杂疾病。

 

Cristofanilli教授是乳腺癌CTC研究方面的世界先驱。Cristofanilli教授最早在《新英格兰医学杂志》提出将“7.5 ml外周血中CTC≥5”这一标准,作为转移性乳腺癌患者预后不良的分水岭。该界值目前仍为肿瘤研究者和临床工作者广泛采用,同时也是该项研究直接使得FDA批准了将CellSearch分析CTC计数这一手段,用于转移性乳腺癌的预后预测。

 

强大的团队在跨学科多领域的合作是本项研究成功的保证。

 

液体活检能规避组织活检标本的难获得和侵入性等问题,实现对患者的实时动态高频监测。近年来,在肿瘤早筛和治疗愈后相关研究发展迅速,具有广泛的应用前景和巨大的市场潜力。

 

但目前,CTC液体活检方面仍有一些难题需要克服,如样本的异质性、扩增误差、突变的特异性、背景噪声和生物学信号、多维数据整合、大数据的挖掘等。而该项研究的预期成果将在一定程度上帮助解决上述问题。

 

“虽然研究中产生的数据目前并不直接用于临床来指导本项研究参与者的治疗。”杨教授指出,“但这项研究的结果最终必将对CTC液体活检、乳腺癌的精准治疗产生重大影响。


注:文中出现的采访数据,均由受访者提供并确认。

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