动脉网知识库

登录动脉网

完善资料
取消 提交

助力肿瘤免疫治疗,科医联创首创低毒新型IL-2突变体免疫疗法

曹弦 2018-12-17 09:33

开头表图片_科500.png

免疫疗法是近年来最热门的肿瘤疗法,免疫检查点抑制剂(Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等)、细胞治疗(CAR-T)等热门疗法屡见不鲜。近期,动脉网采访了专注肿瘤治疗新技术的科医联创的刘根桃教授,梳理了科医联创的最新研究进展。刘教授是同济大学医学院兼职教授,国际知名肿瘤干细胞专家,拥有五项授权发明专利,发表SCI论文50篇。


 刘教授_600.jpg

刘根桃教授


技术前沿
1
新型IL-2突变体或将成为癌症患者的未来福音


IL-2是第一个被发现的白细胞生长因子,是T细胞和NK细胞活化和扩增的必要因子,也是免疫系统中最为重要的细胞因子;参与抗体反应,肿瘤监视等,维护免疫系统自身免疫及肿瘤免疫之间精细的动态平衡;于1992年和1998年被FDA批准用于肾癌和黑色素瘤的临床治疗;国内CFDA批准白介素2用于治疗肾细胞癌、黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗,用于癌性胸腹水的控制。


 IL-2还用于某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病,如乙型肝炎、麻风病、肺结核、白色念珠菌引起的感染等。


但长期的临床应用发现低剂量效果有限或者无效果:因为白介素2首先激活和扩增Treg(CD4+CD25+)细胞,抑制免疫系统对靶标细胞(肿瘤)的杀伤作用。只有在高剂量的情况下,IL-2才有显著的抗肿瘤效果,但高剂量IL-2伴随着很强的毒副作用,包括毛细血管渗漏综合征、肺水肿、高烧、昏迷,甚至死亡,从而极大地限制了IL-2在临床上的广泛使用。研究和发现新的高效低毒IL-2突变体也是当前免疫治疗研究的一个热点。

 

研究发现,IL-2的受体(IL-2R)包含3条多肽链:α链、β链、γ链,只有同时表达时与IL-2的亲和力最高。而正是IL-2R 的α链是导致IL-2在低剂量诱导调节性T细胞,而在高剂量时导致严重毒副作用的根源所在。明确这一原理,科医联创联合美国马里兰大学和UCLA对 IL-2进行了多年的研究,通过氨基酸定点突变,发现了一种新的高效、低毒的IL-2突变体。这种突变体与α链受体结合力很低,但β链和γ链的受体结合不受影响,因而大大降低了IL-2的毒副作用。这项研究成果近期已在Nature出版集团旗下的杂志Cell Death and Disease上发表,受到澳大利亚等多国学者的关注。

 

目前,低毒新型IL-2突变体制备技术已获得中国专利。动物实验表明,新的IL-2突变体对CD4、CD8和NK细胞具有高效的激活和促进细胞增殖的功能,能显著增强CD69, CD183和CD54的表达,在体外具有强大的杀瘤能力。

 

“我们用新的IL-2型突变体技术培养NK细胞,显著提高了NK细胞增殖效率,还促进了NK细胞表达更高的激活型受体NKG2D,体外杀瘤能力显著增强。” 刘根桃教授在采访中自豪地说道。

 

此外,科医联创正在研究将新型IL-2突变体与PD-L1疗法联合应用肿瘤治疗,目前处于临床前研究阶段。


2
多靶点靶向肿瘤干细胞


近20年来,肿瘤研究的一大热点和进展就是在绝大多数实体瘤中发现并证实了有关“肿瘤干细胞”的假说,并对肿瘤干细胞在肿瘤发生、发展、转移和复发中的作用进行了大量系统的研究,发现肿瘤干细胞不仅具有抗化疗和抗放疗的特性,而且有极强的迁移能力和血管生成能力,所以,肿瘤干细胞有时也被叫做“肿瘤起始细胞”,在癌症的复发和转移中也起着关键的作用。


刘根桃教授从2002年开始神经胶质瘤的肿瘤干细胞的研究,证明CD133是肿瘤干细胞的表面标志物,随后进一步鉴定了CD133上HLA-A2限制性的抗原表位并申请了专利。

 

通过肿瘤干细胞相关抗原来制备特异性的效应T细胞来治疗肿瘤,这或将从根本上清除这群抗化疗和抗放疗的肿瘤干细胞。

 

“虽然不同类型的肿瘤干细胞表面有不同的表面标志物,但几乎所有的肿瘤干细胞都有一组控制着干性维持的基因。”近年的研究发现了肿瘤干性维持基因Oct-4和SOX-2,“有趣的是,这些基因本身就是能够被T细胞识别的肿瘤抗原,这为通过免疫细胞治疗清除肿瘤干细胞提供了理论基础。”刘教授说道。

 

基于这两大原理,科医联创体外诱导CSC-CTL,靶向肿瘤干细胞表面抗原,以及肿瘤干细胞干性维持基因,双管齐下,达到消除肿瘤干细胞的目的。目前,科医联创团队发现了一个存在于肿瘤干细胞高表达的靶点,在体外和动物实验中,利用该靶点制备的T细胞具有良好的抗肿瘤活性。

 

此外,科医联创也在开展靶向肿瘤干细胞的基因修饰免疫疗法,如CAR-T、CAR-NK等在肿瘤免疫的研究。


成果与合作


科医联创与美国EMORY 大学合作,开发了稳定表达的IL-21等5种NK激活扩增有关的因子或蛋白的滋养细胞培养技术,使得NK细胞表面免疫检查点被抑制,2~3周可扩增1000倍,杀瘤活性是传统NK细胞的几倍乃至几十倍。该技术目前应用在预防肿瘤术后复发,已经入驻海南博鳌医疗先行区开展试用,并被日本和俄罗斯许可使用。

 

目前,科医联创正与同济大学附属医院、长海医院、长征医院合作展开CAR-T疗法用于恶性实体肿瘤研究,已进入临床阶段,且在临床应用中有较高的缓解率。

 

 合作科医600.jpg

科医联创联合开发单位

 

在国内,科医联创旗下拥有子公司上海科医联创医学检验所有限公司,以分子诊断技术为主导,提供卓越的医学检验、药物临床、科研服务、健康管理及病理会诊服务。

 

国际市场上,科医联创成立了BIOMED-JAPAN生物医学日本株式会社,旗下控股医院日本虹桥医院,提供癌症免疫治疗服务。院内配备先端CPC细胞实验室,并获得了完备的厚生省相关证书认证。

 

 虹桥_600本.jpg

日本虹桥医院

 

科医联创成立于2010年,致力于肿瘤治疗新技术研究与临床应用,荣获上海市高新技术企业。科医联创拥有63余位研发人员,其中包括第二军医大学医学博士、分子医学高级工程师、科医联创CEO吴国祥,著名的细胞生物学家、同济大学名誉校长、中国科学院院士裴刚等知名专家教授,以及部分海外团队成员。公司拥有中国专利13项,美国专利2项,于2015年获得上海荷花股权基金领投的A轮融资。


注:文中如果涉及动脉网记者采访的数据,均由受访者提供并确认。如果您有资源对接,联系报道项目,寻求合作等需求请填写 需求表

声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。转载请联系tg@vcbeat.net。

还没有评论,快来抢沙发吧!

分享

微信扫描二维码分享文章